諶小春， 張真真， 謝曉鶯,2， 張博恒,2*

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院肝腫瘤內(nèi)科，廈門 361006 2. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝腫瘤內(nèi)科，上海 200032

肝細(xì)胞肝癌(肝癌)是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年中國(guó)的肝癌發(fā)病和死亡例數(shù)分別為37.0萬(wàn)和32.6萬(wàn)，嚴(yán)重威脅人類健康[2]。70%～80%肝癌患者確診時(shí)已是肝癌中晚期。分子靶向藥物在不可切除中晚期肝癌患者的治療中發(fā)揮重要作用。目前，國(guó)際上獲批肝癌適應(yīng)證的一線靶向藥物為索拉非尼和侖伐替尼。然而，并非所有患者均能從靶向治療中獲益。與安慰劑相比, 應(yīng)用索拉非尼后, 患者疾病控制率(disease control rate, DCR)為35.5%～43.0%, 總生存期(overall survival，OS)延長(zhǎng)不到3個(gè)月, 療效并不理想[3]。由于靶向治療的高費(fèi)用和不良反應(yīng)，如何更好地預(yù)測(cè)接受靶向治療肝癌患者的療效對(duì)于改善患者生存具有重要臨床意義，但目前缺乏有效的預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)[4]。

多項(xiàng)研究[5-7]表明，營(yíng)養(yǎng)及免疫狀態(tài)在惡性腫瘤患者的預(yù)后中起著重要作用，預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index, PNI)可綜合評(píng)價(jià)患者營(yíng)養(yǎng)及免疫狀態(tài)。近年來(lái)研究[8-10]發(fā)現(xiàn)，PNI與胃癌、食管癌、胰腺癌等多種惡性腫瘤的預(yù)后相關(guān)。與肝癌有關(guān)的研究[11-14]表明，術(shù)前PNI與接受射頻消融、手術(shù)切除、肝移植和經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞(transhepatic arterial chemotherapy and embolization，TACE)術(shù)后患者的預(yù)后相關(guān)。而PNI在肝癌靶向治療人群中的預(yù)后價(jià)值尚無(wú)明確定論。因此，本研究旨在探討PNI與接受索拉非尼或侖伐替尼治療的肝癌患者預(yù)后的關(guān)系，尋找能預(yù)測(cè)預(yù)后的臨床指標(biāo)，以優(yōu)化患者治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年1月至2020年5月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院肝腫瘤內(nèi)科住院及門診治療的肝癌患者90例。收集患者的一般資料(年齡、性別等)、腫瘤指標(biāo)(腫瘤最大直徑、腫瘤數(shù)目、是否存在血管侵犯、是否存在肝外轉(zhuǎn)移灶等)及血液學(xué)檢查結(jié)果。所有患者均在靶向治療前10 d內(nèi)進(jìn)行血樣采集，以檢測(cè)血清白蛋白、谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、外周血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間。PNI=血清白蛋白值(g/L)+5×外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)(×109/L)；外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)=外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(×109/L)/淋巴細(xì)胞絕對(duì)值(×109/L)；血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)=血小板計(jì)數(shù)(×109/L)/淋巴細(xì)胞絕對(duì)值(×109/L)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)根據(jù)美國(guó)肝病學(xué)會(huì)肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]，診斷為肝癌，或者經(jīng)病理學(xué)診斷為肝癌；(2)巴塞羅那分期(BCLC)B期或C期、單純TACE療效欠佳或TACE抵抗；(3)肝功能Child-Pugh A級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)無(wú)法獲得基線資料或資料不完全者；(2)因嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)致用藥持續(xù)時(shí)間≤1個(gè)月；(3)隨訪時(shí)間≤2個(gè)月。本研究通過(guò)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(B2019-025)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.3 觀察指標(biāo) 采用PNI經(jīng)驗(yàn)值45[16]，將患者分為高PNI組(n=68，PNI≥45)和低PNI組(n=22，PNI<45)，對(duì)比2組肝癌患者在年齡、性別、治療前甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)、乙肝表面抗原(HBsAg)、腫瘤直徑及個(gè)數(shù)、有無(wú)門脈侵犯、有無(wú)肝外轉(zhuǎn)移、既往手術(shù)治療史等方面的差異。

1.4 隨訪方案 對(duì)納入患者每2～3個(gè)月隨訪1次，通過(guò)門診面訪或電話隨訪等方式獲取患者的生存資料，隨訪終止時(shí)間為2020年8月。在此期間，出現(xiàn)結(jié)局的病例將以結(jié)局時(shí)間為時(shí)間截點(diǎn)；未出現(xiàn)結(jié)局的病例，以其末次隨訪時(shí)間作為時(shí)間截點(diǎn)。隨訪結(jié)局終點(diǎn)為死亡，未出現(xiàn)結(jié)局指標(biāo)的病例定義為刪失值(截尾數(shù)據(jù))，統(tǒng)計(jì)指標(biāo)選用總生存期。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料分析 90例患者的隨訪時(shí)間中位數(shù)為11.5個(gè)月。平均年齡為(56.0±10.7)歲。男性83例，女性7例。88.9%患者為HBsAg陽(yáng)性。76.7%患者處于BCLC的C期。低PNI組患者占24.4%。腫瘤最大直徑>5 cm的患者占64.4%。血清AFP水平>400 ng/mL的患者占38.4%。28%患者既往接受過(guò)外科手術(shù)治療。

2.2 不同PNI分組患者臨床資料的比較 結(jié)果(表1)顯示：低PNI組年齡>55歲患者多于高PNI組(77.3%vs52.9%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.04)。低PNI組患者中巨塊腫瘤較多見(jiàn)，腫瘤直徑>5 cm的占86.4%，而高PNI組患者僅占57.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)。此外，低PNI組中NLR≥3或PLR≥150的患者比例高于高PNI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。而治療前AFP水平、腫瘤個(gè)數(shù)、HBsAg陽(yáng)性、有無(wú)門脈侵犯及肝外轉(zhuǎn)移等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 PNI分組靶向治療肝癌患者臨床特征 n(%)

2.3 PNI與肝癌靶向治療患者生存時(shí)間關(guān)系 Kaplan-Meier曲線(圖1)顯示，低PNI組生存時(shí)間較高PNI組生存時(shí)間短，高PNI組患者具有更長(zhǎng)的總生存時(shí)間(P=0.01)。結(jié)果(表2)顯示：腫瘤直徑大于5 cm(P=0.03)、AFP≥400 ng/mL(P=0.02)、BCLC分期(P=0.02)均是肝癌靶向治療患者預(yù)后的影響因素，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 PNI評(píng)分和中晚期肝癌靶向治療總生存時(shí)間曲線

表2 影響靶向治療肝癌患者總生存時(shí)間的單因素分析(Kaplan-Meier法)

2.4 PNI與肝癌靶向治療患者預(yù)后關(guān)系 單因素Cox風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果(表3)顯示，PNI是接受靶向治療肝癌患者死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(HR=3.03,95%CI 1.32～6.96，P=0.01)。進(jìn)一步將AFP水平、BCLC分期、腫瘤最大徑、有無(wú)肝外轉(zhuǎn)移、有無(wú)手術(shù)切除史、NLR比值納入Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型進(jìn)行多因素分析。結(jié)果(表3)表明，相對(duì)于高PNI組，低PNI組肝癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.59倍(95% CI 1.10～6.11), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03)。

表3 PNI與靶向治療肝癌患者總生存Cox回歸分析

3 討 論

本研究結(jié)果表明，PNI是肝癌靶向治療患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。在接受靶向治療的肝癌患者中，低PNI組患者發(fā)生死亡風(fēng)險(xiǎn)是高PNI組的2.59倍。這與Hatanaka、Caputo等[17-18]的相關(guān)研究結(jié)果一致，他們分別在日本和歐洲肝癌患者人群中的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，靶向治療前低PNI與患者預(yù)后不良相關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)，高AFP水平、腫瘤直徑較大、腫瘤分期較晚是肝癌靶向治療患者不良預(yù)后因素，這也與既往研究[19]結(jié)果相符。

越來(lái)越多證據(jù)表明全身炎癥反應(yīng)在肝癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。PNI是根據(jù)患者血清白蛋白濃度和外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)計(jì)算所得，是由Onodera等[20]首次提出并用于評(píng)估胃腸外科手術(shù)患者圍手術(shù)期免疫營(yíng)養(yǎng)狀況。低PNI可能是白蛋白水平降低和/或淋巴計(jì)數(shù)減少引起的。血清白蛋白由肝臟合成，是機(jī)體重要的營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)。本研究中大部分患者為慢性乙型肝炎病毒感染者，白蛋白水平不僅受到潛在肝病引起的肝功能的影響，還受到腫瘤相關(guān)炎癥的影響[21]。既往研究[22]表明，低蛋白血癥是肝癌患者不良預(yù)后的的獨(dú)立因素。體內(nèi)免疫細(xì)胞以淋巴細(xì)胞為主，淋巴細(xì)胞通過(guò)分泌腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、干擾素-γ等炎癥細(xì)胞因子抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及侵襲，在機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)中具有重要作用[21]，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較低是影響實(shí)體腫瘤不良預(yù)后的重要因素。

本研究發(fā)現(xiàn)PNI值的高低與患者的年齡及腫瘤直徑差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而與性別、腫瘤個(gè)數(shù)、BCLC分期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。低PNI組患者年齡較高PNI組偏大，這可能與隨著年齡增加出現(xiàn)肝功能減退導(dǎo)致白蛋白合成減少、胸腺也因年齡增長(zhǎng)進(jìn)一步萎縮導(dǎo)致外周血淋巴細(xì)胞減少有關(guān)[23]。另外，本研究發(fā)現(xiàn)低PNI組患者中巨塊腫瘤較多見(jiàn)，這可能與腫瘤細(xì)胞的快速生長(zhǎng)造成人體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消耗、營(yíng)養(yǎng)狀況差相關(guān)。既往研究[7,24]表明，患者營(yíng)養(yǎng)狀況與免疫狀態(tài)密切相關(guān)，營(yíng)養(yǎng)狀況差會(huì)對(duì)機(jī)體免疫細(xì)胞的數(shù)量和功能產(chǎn)生巨大的影響，進(jìn)而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。本研究進(jìn)一步證實(shí)，PNI可用于評(píng)估機(jī)體營(yíng)養(yǎng)和免疫狀態(tài)，與惡性腫瘤的預(yù)后相關(guān)。

近年來(lái)，學(xué)者們將NLR和PLR用來(lái)預(yù)測(cè)患者腫瘤預(yù)后[25-30]。有多項(xiàng)研究[27,29,31]顯示，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、單核細(xì)胞絕對(duì)值及淋巴細(xì)胞絕對(duì)值等與腫瘤預(yù)后相關(guān)。當(dāng)NLR、PLR增高時(shí)，提示機(jī)體炎癥和免疫反應(yīng)異常，腫瘤患者預(yù)后不良。本研究顯示，以PNI分組時(shí)，NLR、PLR在2組患者中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在單因素及多因素分析中，NLR、PLR均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能與患者選擇數(shù)量偏少及單中心研究有關(guān)。

本研究還有些不足之處：(1)屬于單中心的回顧性研究，樣本量較少；(2)患者的飲食習(xí)慣，臨床客觀指標(biāo)(前白蛋白、總蛋白、血紅蛋白)，營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估等臨床資料調(diào)查不齊，需要在未來(lái)的研究中加以改進(jìn)；(3)未納入其他可能的影響肝癌不良預(yù)后的炎癥標(biāo)志物，如C-反應(yīng)蛋白與格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(GPS)等，后續(xù)研究需進(jìn)一步探討多種炎癥標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用以便更好地預(yù)測(cè)肝癌患者的生存。

綜上所述，PNI僅需要通過(guò)基線時(shí)的血清白蛋白和總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)算所得，具有低成本、簡(jiǎn)單易獲得等特點(diǎn)。低PNI是肝癌靶向治療不良預(yù)后的因素。因此，對(duì)于接受靶向治療的肝癌患者，改善營(yíng)養(yǎng)免疫狀態(tài)提高PNI水平可使患者取得更好的療效，在臨床診療中具有一定的臨床意義。