袁海霞，高軒，張晶，賀春燕，周鋒*

自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征（autoimmune polyglandular syndrome，APS）Ⅱ型是一種罕見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，多發(fā)于30～50歲女性，患病率約為1∶20 000［1］。APSⅡ型主要包括Addison病、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、Graves病、1型糖尿病、乳糜瀉、重癥肌無(wú)力等內(nèi)分泌或非內(nèi)分泌腺體組織疾病［2］。約50%的APS Ⅱ型患者出現(xiàn)Addison病。Addison病早期僅表現(xiàn)為皮膚色素沉著、乏力、食欲不振、體質(zhì)量下降等非特異性臨床癥狀及體征，容易漏診、誤診［3］。對(duì)于患有原發(fā)性甲狀腺功能減退癥和Addison病的APS Ⅱ型患者，僅給予甲狀腺素替代治療會(huì)加重患者的腎上腺皮質(zhì)功能不全，甚至誘發(fā)腎上腺危象。本文報(bào)道了1例被誤診為原發(fā)性甲狀腺功能減退癥的APS Ⅱ型患者，給予左甲狀腺素治療后誘發(fā)腎上腺危象，旨在為臨床醫(yī)生提供更多參考資料。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，女，46歲，2019年8月因“乏力、體質(zhì)量逐漸下降半年”在武漢科技大學(xué)附屬普仁醫(yī)院甲狀腺外科門(mén)診行甲狀腺功能（檢查結(jié)果見(jiàn)表1）及甲狀腺超聲檢查，超聲檢查結(jié)果示雙側(cè)甲狀腺?gòu)浡栽龃?。診斷：“慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、原發(fā)性甲狀腺功能減退癥”。給予左甲狀腺素片50 μg，1次/d治療，治療期間患者出現(xiàn)食欲不振、乏力加重等，曾在內(nèi)分泌科及消化科門(mén)診復(fù)診，未調(diào)整治療藥物。2020-01-15因“惡心、嘔吐2 d”而在外院住院治療，完善了甲狀腺功能（檢查結(jié)果見(jiàn)表1）及生化檢查（檢查結(jié)果見(jiàn)表2）。診斷：“慢性胃炎、慢性腎功能不全、原發(fā)性甲狀腺功能減退癥、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎”，遂給予泮托拉唑等治療，住院期間患者自行停用左甲狀腺素，由于新型冠狀病毒肺炎疫情影響，患者癥狀稍微緩解后于2020-01-22出院。院外患者繼續(xù)用左甲狀腺素治療。2020-02-15上午患者因“間斷惡心、嘔吐1個(gè)月余，加重1周”而在武漢科技大學(xué)附屬普仁醫(yī)院消化科治療。既往史：無(wú)慢性腎炎、糖尿病病史，無(wú)產(chǎn)后大出血病史，無(wú)結(jié)核病病史。入院查體：體溫36.5 ℃、呼吸頻率25次/min、血壓66/41 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），意識(shí)清晰，惡病質(zhì)貌，心率112次/min，律齊，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，四肢肌力減退。完善實(shí)驗(yàn)室檢查〔血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.5×109/L（參考范圍：3.5×109/L～9.5×109/L）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)4.6×109/L（參考范圍：2.0×109/L～7.0×109/L〕、甲狀腺功能（檢查結(jié)果見(jiàn)表1）、生化檢查（檢查結(jié)果見(jiàn)表2）及胸腹部CT檢查（檢查結(jié)果見(jiàn)表3）等。診斷：“低容量性休克、低糖血癥、慢性胃炎、慢性腎功能不全、原發(fā)性甲狀腺功能不全、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、高鈣血癥”。給予0.9%氯化鈉溶液補(bǔ)液、10%葡萄糖注射液升高血糖及多巴胺升壓等治療。患者血壓逐漸升至正常，并波動(dòng)在102/65 mm Hg左右，入院24 h內(nèi)補(bǔ)液量約為5 000 ml。入院第2天下午患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱，體溫39.3 ℃，血壓降至65/47 mm Hg，立即給予地塞米松5 mg靜脈注射，并轉(zhuǎn)入ICU治療。ICU繼續(xù)給予0.9%氯化鈉溶液補(bǔ)液，去甲腎上腺素升壓及氫化可的松200 mg靜脈滴注等治療，患者血壓、體溫逐漸恢復(fù)正常。ICU住院第2天再次給予氫化可的松200 mg靜脈滴注，并停用去甲腎上腺素，病情穩(wěn)定后于當(dāng)日轉(zhuǎn)回消化科治療。治療期間實(shí)驗(yàn)室檢查提示：甲狀旁腺激素（PTH）6.10 ng/L（參考范圍：18.5～88.0 ng/L），2020-02-17復(fù)查電解質(zhì)，2020-02-20及2020-02-28復(fù)查胸腹部CT等?；颊咦≡浩陂g再次停用左甲狀腺素，由于新型冠狀病毒肺炎疫情影響，患者病情稍微緩解后于2020-02-28出院。出院后患者仍繼續(xù)服用左甲狀腺素治療。2020-03-30因“間斷惡心、嘔吐2個(gè)月余，表情淡漠2 d”入院。入院查體：體溫36.2 ℃，血壓109/86 mm Hg，嗜睡狀，表情淡漠，惡病質(zhì)貌，四肢厥冷，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心率97次/min，律齊，腹軟，肢體無(wú)水腫。2020-03-30生化檢查結(jié)果見(jiàn)表2。診斷：“低糖血癥、慢性腎功能不全、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、原發(fā)性甲狀腺功能減退癥”。給予50%葡萄糖注射液40 ml靜脈注射及10%葡萄糖注射液持續(xù)靜脈滴注，因患者反復(fù)出現(xiàn)低糖血癥，內(nèi)分泌科會(huì)診后建議檢查皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素、谷氨酸脫羧酶（GAD）、胰島素抗體（IAA）及性腺激素全套，檢查結(jié)果：皮質(zhì)醇＜0.50 μg/dl（參考范圍：5.27～22.45 μg/dl）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）＞1 250.0 ng/L（參考范圍：7.5～76.0 ng/L）、雌二醇＜25 ng/L（參考范圍：0～84 ng/L）、促黃體生成素85.6 U/L（參考范圍：6.6～64.4 U/L）、促卵泡生成素88.3 U/L（參考范圍：25.8～134.8 U/L）、睪酮＜0.10 μg/L（參考范圍：0～1.23 μg/L）、GAD及IAA均為陰性。診斷：“腎上腺危象、APS Ⅱ型”（Addison病、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、原發(fā)性性腺功能低下）。給予氫化可的松100 mg，1次/8 h靜脈滴注，患者嗜睡及表情淡漠逐漸好轉(zhuǎn)后于第4日將氫化可的松減量至50 mg，1次/8 h靜脈滴注，1周后停用氫化可的松，換用潑尼松10 mg，2次/d治療。出院1個(gè)月后根據(jù)患者癥狀逐漸將潑尼松減量至8：00 5 mg，16：00 2.5 mg，2020-05-21復(fù)查甲狀腺功能（檢查結(jié)果見(jiàn)表1）。

表1 治療前后患者甲狀腺功能檢查結(jié)果及治療方案Table 1 Resules of pre- and post-treatment thyroid function tests and therapeutic options for the patient

表2 治療前后患者生化檢查結(jié)果Table 2 Results of pre- and post-treatment biochemical tests for the patient

表3 治療前后患者胸腹部CT檢查結(jié)果Table 3 Results of pre- and post-treatment CT scans of the chest and abdomen for the patient

2 討論

腎上腺皮質(zhì)功能不全分為腎上腺后天獲得性損傷引起的原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全、下丘腦或垂體病變引起的繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全及長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素抑制下丘腦及垂體功能而引起的三發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全［4］。原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全也被稱為Addison病。APS Ⅱ型中Addison病約占50%，自身免疫性甲狀腺疾病或1型糖尿病約占20%，其他類型自身免疫性疾病約占30%。原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全會(huì)導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)合成糖皮質(zhì)激素（皮質(zhì)醇）、鹽皮質(zhì)激素（醛固酮）及雄激素（睪酮）下降，繼而導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)不同程度的皮質(zhì)激素合成不足和一系列臨床癥狀及體征［5］。由于皮質(zhì)醇合成減少，皮質(zhì)醇對(duì)ACTH細(xì)胞的抑制作用減弱，ACTH合成增多并促使促甲狀腺激素（TSH）細(xì)胞合成TSH增加，引起TSH升高。本例患者血皮質(zhì)醇水平明顯降低，ACTH明顯升高，為原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全，治療期間甲狀腺功能的變化也證實(shí)了患者TSH的升高與ACTH升高有關(guān)。對(duì)于患有Addison病和原發(fā)性甲狀腺功能減退癥的APSⅡ型患者，由于甲狀腺素會(huì)加快肝臟對(duì)皮質(zhì)醇的代謝，因此僅給予甲狀腺素治療會(huì)使皮質(zhì)醇水平明顯降低并加重患者的腎上腺皮質(zhì)功能不全，甚至引發(fā)腎上腺危象［6］。Addison病作為一種罕見(jiàn)病，大多臨床醫(yī)生并不熟悉該病的特點(diǎn)，容易漏診或誤診。歐洲專家建議：如患者出現(xiàn)乏力、惡心、嘔吐、腹瀉或低血壓等不能用某一種疾病解釋的情況時(shí)，應(yīng)警惕腎上腺皮質(zhì)功能不全的可能［7］。由于僅1%的自身免疫性甲狀腺疾病患者同時(shí)伴發(fā)原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全［8］，醫(yī)生在診斷自身免疫性甲狀腺疾病時(shí)也容易忽視Addison病。對(duì)于原發(fā)性甲狀腺功能減退癥患者，在給予左甲狀腺素治療后，如患者癥狀不緩解或出現(xiàn)加重，應(yīng)考慮Addison病的可能。本例患者的多次診療經(jīng)歷也充分說(shuō)明了這一情況。

原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全可導(dǎo)致低糖血癥、低鈉血癥、高鉀血癥、低容量性低血壓、血肌酐升高，少數(shù)患者可出現(xiàn)高鈣血癥等。腎上腺糖皮質(zhì)激素及鹽皮質(zhì)激素合成減少與這些結(jié)果密切相關(guān)。糖皮質(zhì)激素通過(guò)促進(jìn)肝糖原分解、糖異生及增加機(jī)體組織器官的胰島素抵抗而升高血糖，腎上腺皮質(zhì)功能不全時(shí)上述作用機(jī)制被抑制，引起患者反復(fù)出現(xiàn)低糖血癥［9］。醛固酮通過(guò)增加腎小管對(duì)鈉的重吸收、促進(jìn)鉀的排泄來(lái)調(diào)節(jié)鈉、鉀的代謝。原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全引起醛固酮合成減少會(huì)導(dǎo)致腎小管對(duì)鈉的重吸收及鉀的排泄減少，引起低鈉血癥及高鉀血癥［10］。原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全患者常存在不同程度的惡心、嘔吐、食欲不振等消化道癥狀，導(dǎo)致胃腸道鈉、鉀丟失增加，加重鈉、鉀的代謝紊亂［11］。嚴(yán)重低鈉血癥會(huì)導(dǎo)致低血容量性休克，血容量下降會(huì)增加下丘腦血管升壓素（ADH）的分泌，ADH通過(guò)增加腎小管對(duì)水的重吸收來(lái)維持血容量，但水重吸收增加又會(huì)進(jìn)一步加重低鈉血癥。本例患者首次住院期間表現(xiàn)出典型的低鈉血癥及高鉀血癥。對(duì)于嚴(yán)重的原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全或腎上腺危象患者，可能并不出現(xiàn)典型的低鈉血癥及高鉀血癥，這可能與患者體內(nèi)多種水、鈉調(diào)節(jié)激素分泌紊亂、胃腸道功能改變及患者的攝食情況等密切相關(guān)。在腎上腺皮質(zhì)功能不全患者中，由于有效循環(huán)血容量下降，導(dǎo)致腎小球入球小動(dòng)脈血流量減少，引起腎前性腎功能不全，使患者出現(xiàn)尿素氮、肌酐及尿酸升高，也可出現(xiàn)代謝性酸性中毒等。約5%的腎上腺皮質(zhì)功能不全患者可出現(xiàn)高鈣血癥，高鈣血癥的發(fā)生與腎臟鈣排泄減少及骨鈣釋放增多相關(guān)，這種高鈣血癥的發(fā)生并不依賴PTH的升高［12］。本例患者血鈣升高而PTH降低，說(shuō)明原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全引起的高鈣血癥是一種非PTH依賴性高鈣血癥。這種高鈣血癥給予糖皮質(zhì)激素治療后能得到較快的恢復(fù)。

靜脈補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素是治療腎上腺危象的首選方式，腎上腺危象患者首次應(yīng)給予氫化可的松200 mg靜脈滴注，然后給予氫化可的松100 mg、1次/8 h靜脈滴注，再根據(jù)患者的病情變化逐步調(diào)整氫化可的松用量，病情穩(wěn)定后可換用糖皮質(zhì)激素口服替代治療［13］。腎上腺危象患者治療第1個(gè)小時(shí)還應(yīng)給予1 000 ml 0.9%氯化鈉溶液糾正低容量性，然后根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)及電解質(zhì)指標(biāo)調(diào)整補(bǔ)液量及補(bǔ)液速度［3］。過(guò)量補(bǔ)液會(huì)加重腎上腺皮質(zhì)功能不全患者心臟前負(fù)荷，引起心功能不全，嚴(yán)重者甚至?xí)l(fā)生急性心力衰竭。過(guò)量補(bǔ)充晶體液還會(huì)降低患者的血漿膠體滲透壓，引起毛細(xì)血管內(nèi)的水向毛細(xì)血管外轉(zhuǎn)移、皮下水腫及第三腔室積液。本例患者第二次住院期間因大量補(bǔ)液而出現(xiàn)了雙側(cè)胸腔積液及腹腔積液，提示臨床應(yīng)根據(jù)患者的病情變化及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果來(lái)調(diào)整補(bǔ)液量及補(bǔ)液速度。腎上腺危象患者血壓的維持不僅需要充足的血容量，糖皮質(zhì)激素對(duì)兒茶酚胺的允許作用也是維持血壓的重要因素。腎上腺皮質(zhì)功能不全導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素對(duì)兒茶酚胺的允許作用下降，加重了患者的低血壓，單純補(bǔ)液并不能維持患者的血壓［14］。本例患者ICU治療期間使用氫化可的松治療也幸運(yùn)地幫助患者渡過(guò)了腎上腺危象這一危險(xiǎn)階段。對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間未給予糖皮質(zhì)激素治療的腎上腺皮質(zhì)功能不全患者，可能需要靜脈補(bǔ)充數(shù)天、甚至1周的糖皮質(zhì)激素才能恢復(fù)正常的意識(shí)狀態(tài)［15］。本例患者第3次住院前出現(xiàn)的意識(shí)障礙經(jīng)過(guò)1周的靜脈氫化可的松治療也得到了完全的恢復(fù)。

由于APS Ⅱ型患者一級(jí)親屬中患自身免疫性內(nèi)分泌或非內(nèi)分泌組織器官疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于普通人群，因此應(yīng)早期篩查APS Ⅱ型患者親屬的GAD、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）及21-羥化酶等相關(guān)抗體，這有助于患自身免疫性疾病親屬的早期診斷。此外，對(duì)于原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全患者還應(yīng)定期隨訪，指導(dǎo)患者如何預(yù)防腎上腺危象的發(fā)生，建議患者隨身攜帶關(guān)于自我病情的急救卡片，方便緊急情況下的救治［16］。

綜上，腎上腺皮質(zhì)功能不全患者的早期診斷、早期預(yù)防及早期治療是預(yù)防腎上腺危象的最好方法，糖皮質(zhì)激素替代治療能有效改善患者的生活質(zhì)量。

APSⅡ型是一種罕見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，左甲狀腺素治療導(dǎo)致APSⅡ型患者出現(xiàn)腎上腺危象更是罕見(jiàn)。本文通過(guò)記錄該患者完整的診療經(jīng)過(guò)，旨在幫助臨床醫(yī)生提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，避免因漏診或誤診給患者帶來(lái)嚴(yán)重的后果，但由于對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足，未能完善該患者的腺垂體功能評(píng)估及醛固酮水平測(cè)定。

作者貢獻(xiàn)：袁海霞負(fù)責(zé)文章構(gòu)思、資料整理、論文撰寫(xiě)；高軒、張晶、賀春燕提供患者資料及論文撰寫(xiě)指導(dǎo)；周鋒對(duì)文章進(jìn)行審校、監(jiān)督管理、整體負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。