HPLC-ELSD法同時測定葡萄糖原料藥中6種糖類有關(guān)物質(zhì)的含量

宮興華 鄭磊 李娟

中圖分類號 R917 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）08-1241-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.10.14

摘 要 目的：建立同時測定葡萄糖原料藥中果糖、麥芽糖、異麥芽糖、麥芽三糖、麥芽四糖、麥芽五糖等6種糖類有關(guān)物質(zhì)的方法。方法：采用高效液相色譜-蒸發(fā)光散射檢測法。色譜柱為XBridge Amide，流動相為乙腈-水（75 ∶ 25，V/V），流速為0.5 mL/min，柱溫為30 ℃，進樣量為10 μL;檢測器為蒸發(fā)光散射檢測器，載氣為氮氣，氣體壓力為40 psi，蒸發(fā)溫度為80 ℃，漂移管溫度為80 ℃，增益為100。結(jié)果：上述6種糖類有關(guān)物質(zhì)檢測質(zhì)量濃度的線性范圍分別為5.99～59.88、9.90～98.96、9.92～99.19、5.97～59.74、4.03～40.32、5.89～58.89 μg/mL（r>0.999 0）;定量限分別為1.5、1.5、1.5、3.0、3.0、3.0 μg/mL，檢測限分別為0.5、0.5、0.5、1.0、1.0、1.0 μg/mL;精密度、穩(wěn)定性（12 h）、重復性試驗的RSD均小于2.0%;平均加樣回收率分別為95.87%～98.59%（RSD=1.04%，n=9）、95.66%～99.84%（RSD=1.20%，n=9）、96.11%～98.97%（RSD=1.04%，n=9）、95.06%～99.11%（RSD=1.25%，n=9）、95.69%～98.22%（RSD=0.83%，n=9）、95.34%～98.56%（RSD=1.01%，n=9）。9批葡萄糖原料藥中上述6種糖類有關(guān)物質(zhì)含量分別為1.26～2.22 、2.55～3.36、2.37～3.37、1.28～2.01、0～2.11、0～1.89 mg/g。結(jié)論：所建方法準確性好、靈敏度高，可用于葡萄糖中糖類有關(guān)物質(zhì)的檢測。

關(guān)鍵詞 葡萄糖;糖類;有關(guān)物質(zhì);高效液相色譜-蒸發(fā)光散射檢測法

Simultaneous Determination of 6 Carbohydrate Related Substances in Glucose by HPLC-ELSD

GONG Xinghua1，ZHENG Lei1，LI Juan2（1. Dept. of Pharmacy， Shandong Provincial Third Hospital， Jinan 250031， China; 2. Dept. of Pharmacy， the Second Hospital of Shandong University， Jinan 250033， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To establish the method for the simultaneous determination of 6 carbohydrate related substances in glucose as fructose， maltose， isomaltose， maltotriose， maltotetraose and maltopentaose. METHODS： HPLC-ELSD was adopted. The determine was performed on XBridge Amide column with mobile phase consisted of acetonitrile-water （75 ∶ 25， V/V） at a flow rate of 0.5 mL/min. The column temperature was set at 30 ℃， and the sample size was 10 L. The detector was evaporative light scattering detector， the carrier gas was nitrogen， the gas pressure was 40 psi， the evaporation temperature was 80 ℃， the drift tube temperature was 80 ℃， and the gain was 100. RESULTS： The linear range of 6 carbohydrate related substances were 5.99-59.88， 9.90-98.96， 9.92-99.19， 5.97-59.74， 4.03-40.32， 5.89-58.89 μg/mL（r>0.999 0）. The quantitation limits were 1.5， 1.5， 1.5， 3.0， 3.0 and 3.0 μg/mL， respectively. The detection limits were 0.5， 0.5， 0.5， 1.0， 1.0， 1.0 μg/mL， respectively. RSDs of precision， stability （12 h） and reproducibility tests were all lower than 2.0%. The average recoveries were 95.87%-98.59%（RSD=1.04%，n=9）， 95.66%-99.84%（RSD=1.20%，n=9）， 96.11%-98.97%（RSD=1.04%，n=9）， 95.06%-99.11%（RSD=1.25%，n=9），95.69%-98.22%（RSD=0.83%，n=9）， 95.34%-98.56%（RSD=1.01%，n=9）. The contents of 6 carbohydrate related substances in 9 batches of glucose were 1.26-2.22， 2.55-3.36， 2.37-3.37， 1.28-2.01， 0-2.11 and 0-1.89 mg/g， respectively. CONCLUSIONS： Established method is accurate and sensitive， and can be used for the detection of carbohydrate related substances in glucose.

KEYWORDS? ?Glucose; Carbohydrate; Related substance; HPLC-ELSD

葡萄糖是臨床常用的營養(yǎng)藥物，且葡萄糖注射液作為靜脈用藥的溶媒，在臨床應用非常廣泛。葡萄糖是機體所需能量的主要來源，在機體內(nèi)可被氧化成二氧化碳和水，同時可為機體提供所需的能量[1]，其質(zhì)量標準收載于2020年版《中國藥典》（二部）[2]、9.0版《歐洲藥典》[3]、40版《美國藥典》[4]和17版《日本藥局方》[5]中。葡萄糖作為單糖除可在堿性條件下發(fā)生差向異構(gòu)化而轉(zhuǎn)化為果糖外，還可發(fā)生脫水縮合反應轉(zhuǎn)化為二糖和多糖[6]。雖然二糖和多糖成分沒有毒性，并不影響葡萄糖使用的安全性，但可影響其純度，并可在一定程度上反映葡萄糖原料藥的品質(zhì)優(yōu)劣和制備工藝的先進與否。目前，僅有9.0版《歐洲藥典》同時對葡萄糖原料藥中果糖、麥芽糖、異麥芽糖和麥芽三糖等4種糖類有關(guān)物質(zhì)進行了規(guī)定[2]，而其他各國藥典均未有此類有關(guān)物質(zhì)的控制項。此外，葡萄糖在發(fā)生脫水縮合過程中還有可能生成麥芽四糖和麥芽五糖，而麥芽四糖和麥芽五糖會降低葡萄糖的純度，從而影響葡萄糖的質(zhì)量，且在各國藥典中也均未見相關(guān)檢測要求。

由于糖類化合物分子結(jié)構(gòu)中缺少紫外吸收基團，不具有紫外吸收的特征，因此不能采用紫外檢測器進行檢測。檢測糖類化合物時，通常會選擇蒸發(fā)光散射檢測器（ELSD）或者示差折光檢測器，而示差折光檢測器受試驗環(huán)境影響較大，且存在穩(wěn)定性差、靈敏度低的缺點[7]。9.0版《歐洲藥典》以鈣型強陽離子交換柱為色譜柱，水為流動相，采用示差折光檢測器對果糖、麥芽糖、異麥芽糖和麥芽三糖進行檢測[3]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，在上述色譜條件下，麥芽糖和異麥芽糖的相對保留時間均為0.8，不能有效分離。基于此，本研究采用酰胺基色譜柱，以高效液相色譜-蒸發(fā)光散射檢測法（HPLC-ELSD）同時測定葡萄糖原料藥中果糖、麥芽糖、異麥芽糖、麥芽三糖、麥芽四糖、麥芽五糖等6種糖類有關(guān)物質(zhì)，旨在為葡萄糖原料藥的質(zhì)量控制提供參考。

1 材料

1.1 主要儀器

本研究所用主要儀器有ELSD6000 1290型HPLC儀及配套的在線真空脫氣裝置、四元梯度泵、自動進樣器、柱溫箱以及ELSD（美國Alltech公司），Mettler XP205型十萬分之一電子天平（瑞士Mettler Toledo公司），GZX 9030MBE型電熱恒溫鼓風干燥箱（上海博訊儀器公司），YB-Ⅱ型澄明度檢測儀（天津綜科科技公司）等。

1.2 藥品與試劑

葡萄糖對照品（批號G173070，純度99.9%）、果糖對照品（批號G173081，純度99.6%）、麥芽糖對照品（批號G173121，純度98.4%）、異麥芽糖對照品（批號G173122，純度99%）、麥芽三糖對照品（批號G183037，純度99%）、麥芽四糖對照品（批號G173069，純度99%）、麥芽五糖對照品（批號G173066，純度98%）均購自德國Dr. Ehrenstorfer GmbH公司;葡萄糖原料藥（中國XR公司，批號19061211、19071811、19101011，純度大于98.5%;中國LX公司，批號200217、200506，純度大于98.5%;中國CX公司，批號A0200508、A0200102，純度大于99.0%;中國LK公司，批號511911081、511912051，純度大于99.0%）;乙腈為色譜純，其余試劑均為分析純，水為超純水。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件

以XBridge Amide（150 mm×4.6 mm，3.5 μm）為色譜柱，乙腈-水（75 ∶ 25，V/V）為流動相;流速為0.5 mL/min;柱溫為30 ℃;進樣量為10 μL;檢測器為ELSD;載氣為氮氣;氣體壓力為40 psi;蒸發(fā)溫度為80 ℃;漂移管溫度為80 ℃;增益為100。

2.2 溶液的配制

2.2.1 葡萄糖對照品貯備液 精密稱取葡萄糖對照品適量，置于10 mL量瓶中，用流動相溶解并定容，搖勻，即得質(zhì)量濃度為100 mg/mL的葡萄糖對照品貯備液。

2.2.2 有關(guān)物質(zhì)對照品貯備液 精密稱取果糖、麥芽糖、異麥芽糖、麥芽三糖、麥芽四糖、麥芽五糖對照品各適量，分別置于100 mL量瓶中，用流動相溶解并定容，搖勻，制得質(zhì)量濃度分別為0.598 8、0.989 6、0.991 9、0.597 4、0.403 2、0.588 9 mg/mL的各有關(guān)物質(zhì)單一對照品貯備液。

2.2.3 供試品溶液 精密稱取葡萄糖原料藥0.5 g，置于50 mL量瓶中，用流動相溶解并定容，搖勻，即得質(zhì)量濃度約為10 mg/mL的供試品溶液。

2.2.4 系統(tǒng)適用性試驗溶液 精密量取“2.2.2”項下各有關(guān)物質(zhì)單一對照品貯備液1 mL，置于同一20 mL量瓶中，精密加入“2.2.1”項下葡萄糖對照品貯備液2 mL，用流動相稀釋至刻度，搖勻，即得系統(tǒng)適用性試驗溶液。

2.3 系統(tǒng)適用性試驗

取“2.2”項下系統(tǒng)適用性試驗溶液、供試品溶液、空白對照溶液（流動相）適量，按“2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄色譜圖。結(jié)果，各有關(guān)物質(zhì)色譜峰之間以及與主峰之間的分離度均大于1.5（麥芽糖與異麥芽糖色譜峰之間的分離度大于1.5），理論板數(shù)以葡萄糖計均大于5 000，且空白對照溶液色譜圖中未檢測到色譜峰，表明其對所有待測成分無干擾，詳見圖1。

2.4 破壞試驗

2.4.1 溶液配制 （1）酸破壞溶液——取葡萄糖原料藥（批號19061211）約0.5 g，置于50 mL量瓶中，精密加入0.1 mol/L鹽酸溶液1 mL，室溫下放置30 min;精密加入0.1 mol/L氫氧化鈉溶液1 mL中和，用流動相稀釋至刻度，搖勻，即得酸破壞溶液。（2）堿破壞溶液——取葡萄糖原料藥（批號19061211）約0.5 g，置于50 mL量瓶中，精密加入0.1 mol/L氫氧化鈉溶液1 mL，室溫下放置20 min;精密加入0.1 mol/L鹽酸溶液1 mL中和，用流動相稀釋至刻度，搖勻，即得堿破壞溶液。（3）氧化破壞溶液——取葡萄糖原料藥（批號19061211）約0.5 g，置于50 mL量瓶中，精密加入3%雙氧水5 mL，室溫下放置2 h，用流動相稀釋至刻度，搖勻，即得氧化破壞溶液。（4）高溫破壞溶液——取葡萄糖原料藥（批號19061211）約0.5 g，置于50 mL量瓶中，于100 ℃電熱恒溫鼓風干燥箱中加熱2 h，冷卻后用流動相稀釋至刻度，搖勻，即得高溫破壞溶液。（5）光照破壞溶液——取葡萄糖原料藥（批號19061211）約0.5 g，置于50 mL量瓶中，于4 000 lx光照條件下放置12 h，用流動相稀釋至刻度，搖勻，即得光照破壞溶液。

2.4.2 破壞試驗 取上述各溶液適量，按“2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄色譜圖。結(jié)果，葡萄糖原料藥在光照條件下較為穩(wěn)定;在酸、堿、氧化和高溫條件下均不穩(wěn)定，可見較多未知雜質(zhì)，且在堿性條件下果糖色譜峰響應增強，表明在堿性條件下，有部分葡萄糖可能轉(zhuǎn)化為果糖;葡萄糖原料藥經(jīng)酸、堿、氧化、高溫和光照破壞試驗后，各有關(guān)物質(zhì)峰之間以及與新產(chǎn)生的雜質(zhì)峰之間均能完全分離，詳見圖2。

2.5 線性關(guān)系考察

精密量取“2.2.2”項下各有關(guān)物質(zhì)單一對照品貯備液5 mL，置于同一50 mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，再分別精密量取1、2、4、6、8、10 mL，置于10 mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，制得果糖質(zhì)量濃度分別為5.99、11.98、23.95、35.93、47.90、59.88 μg/mL，麥芽糖分別為9.90、19.79、39.58、59.38、79.17、98.96 μg/mL，異麥芽糖分別為9.92、19.84、39.68、59.51、79.35、99.19 μg/mL，麥芽三糖分別為5.97、11.95、23.90、35.84、47.79、59.74 μg/mL，麥芽四糖分別為4.03、8.06、16.13、24.19、32.26、40.32 μg/mL，麥芽五糖分別為5.89、11.78、23.56、35.33、47.11、58.89 μg/mL的系列標準溶液。按“2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄色譜圖。以各有關(guān)物質(zhì)質(zhì)量濃度的對數(shù)值（X）為橫坐標、峰面積的對數(shù)值（Y）為縱坐標進行線性回歸，結(jié)果見表1。

2.6 定量限與檢測限考察

取“2.5”項下最低質(zhì)量濃度的系列標準溶液，用流動相逐步稀釋，按“2.1”項下色譜條件進樣測定，以信噪比10 ∶ 1、3 ∶ 1分別計算定量限與檢測限。結(jié)果，果糖、麥芽糖、異麥芽糖、麥芽三糖、麥芽四糖、麥芽五糖的定量限分別為1.5、1.5、1.5、3.0、3.0、3.0 μg/mL，檢測限分別為0.5、0.5、0.5、1.0、1.0、1.0 μg/mL。

2.7 精密度試驗

取“2.2.4”項下系統(tǒng)適用性試驗溶液，按“2.1”項下色譜條件連續(xù)進樣測定6次，記錄峰面積。結(jié)果，果糖、麥芽糖、異麥芽糖、麥芽三糖、麥芽四糖、麥芽五糖峰面積的RSD均小于2.0%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.8 穩(wěn)定性試驗

取“2.2.3”項下供試品溶液（批號19061211），分別于室溫下放置0、2、4、8、12 h時按“2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。結(jié)果，果糖、麥芽糖、異麥芽糖、麥芽三糖、麥芽四糖、麥芽五糖峰面積的RSD均小于2.0%（n=5），表明供試品溶液于室溫下放置12 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.9 重復性試驗

取葡萄糖原料藥（批號19061211）約0.5 g，共6份，按“2.2.3”項下方法制備供試品溶液，再按“2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積并按標準曲線法計算樣品中各有關(guān)物質(zhì)的含量。結(jié)果，果糖、麥芽糖、異麥芽糖、麥芽三糖、麥芽四糖、麥芽五糖含量的RSD均小于2.0%（n=6），表明方法重復性良好。

2.10 加樣回收率試驗

精密稱取葡萄糖原料藥（批號19061211）約250 mg，共9份，分別置于50 mL量瓶中，精密加入“2.2.2”項下各有關(guān)物質(zhì)單一對照品貯備液600、800、1 000 μL，按“2.2.3”項下方法制備供試品溶液，再按“2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積并計算加樣加收率，結(jié)果見表2。

2.11 耐用性試驗

取“2.2.4”項下系統(tǒng)適用性試驗溶液，按“2.1”項下色譜條件以不同色譜柱[XBridge Amide（150 mm×4.6 mm，3.5 μm）、Inert Sustain Amide（100 mm×4.6 mm，3 μm）、Inertsil Amide（150 mm×4.6 mm，3.5 μm）]、不同柱溫（25、30、35 ℃）、不同流速（0.4、0.5、0.6 mL/min）進行分析。結(jié)果，當以上條件發(fā)生變化時，各色譜峰均符合耐用性試驗的要求，測得各成分含量的RSD均小于2.0%（n=3）。

2.12 樣品中6種糖類有關(guān)物質(zhì)的測定

取9批葡萄糖原料藥適量，按“2.2.3”項下方法制備供試品溶液，再按“2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積并按標準曲線法計算樣品中6種有關(guān)物質(zhì)的含量。平行操作3次，取平均值，結(jié)果見表3（表中，“-”表示未檢出）。

3 討論

9.0版《歐洲藥典》采用鈣型強陽離子交換色譜柱進行檢測，但該色譜柱并不能將麥芽糖和異麥芽糖分開[3]。因此，本課題組擬選擇正相色譜柱進行分析。首先，對氨基色譜柱進行考察，發(fā)現(xiàn)因氨基色譜柱所需平衡時間較長，使得各色譜峰存在保留時間漂移的現(xiàn)象。有研究認為，酰胺柱以高純硅膠為基質(zhì)鍵合烷基酰胺基，是對極性化合物具有強保留能力的親水性色譜柱[8-10]。因此，本課題組對酰胺柱進行考察，發(fā)現(xiàn)該色譜柱可避免氨基色譜柱保留時間漂移和基線不穩(wěn)定的缺點，且待測物質(zhì)尤其是麥芽糖和異麥芽糖可以實現(xiàn)基線分離。

本課題組前期分別比較了不同流動相系統(tǒng)[甲醇-水（80 ∶ 20，V/V）、甲醇-0.1%甲酸水溶液（80 ∶ 20，V/V）、乙腈-水（75 ∶ 25，V/V）、乙腈-0.1%甲酸水溶液（75 ∶ 25， V/V）]的分離效果。結(jié)果，以0.1%甲酸水溶液作為水相時，各待測成分色譜峰存在不同程度的拖尾現(xiàn)象，峰形較差;以乙腈-水為流動相時，各色譜峰分離度更好且優(yōu)于甲醇-水，因此本研究選擇乙腈-水為流動相。

本研究對示差折光檢測器和ELSD兩種檢測器進行了考察，雖然上述兩種檢測器均為通用型檢測器，均可以對糖類化合物進行檢測，但是示差折光檢測器在使用前需要較長的平衡時間，且易受環(huán)境的干擾，溫度、壓力、流速的變化均會引起待測物質(zhì)密度變化，進而導致折射率的改變，檢測靈敏度較ELSD低[11-13]。因此，本研究選用ELSD進行檢測，加之本研究采用乙腈-水作為流動相系統(tǒng)，不含有非揮發(fā)性鹽類成分，正適用于ELSD[12]。

ELSD由霧化器、加熱漂移管和光散射池組成，流動相在霧化器入口處被氮氣霧化形成氣溶膠，進入加熱漂移管中，其中的溶劑被蒸發(fā)掉，剩余的樣品溶質(zhì)進入檢測池[14-15]。而載氣壓力和漂移管溫度對檢測結(jié)果的影響較大[16-17]。因此，本課題組對載氣（氮氣）壓力和漂移管溫度進行了考察。結(jié)果，當載氣壓力較低時，流動相霧化不充分;當載氣壓力較高時，導致待測成分損失，色譜響應減弱，故分別于不同載氣壓力（30、35、40、45、50 psi）下檢測各色譜峰的響應強度和基線噪聲[16]。結(jié)果，當載氣壓力為40 psi時，各待測成分色譜峰的信噪比最高。漂移管溫度對色譜峰的影響主要體現(xiàn)在基線噪聲上，當漂移管溫度較低時，溶劑揮發(fā)不完全，基線不穩(wěn);當漂移管溫度較高時，基線噪聲增加[17]。因此，本課題組又分別對不同漂移管溫度（70、75、80、85、90 ℃）進行了考察。結(jié)果，當漂移管溫度為80 ℃時，基線平穩(wěn)，噪聲信號較弱。

2020年版《中國藥典》（二部）檢測標準并未規(guī)定葡萄糖中的糖類有關(guān)物質(zhì)的檢測方法及限度，存在檢測項目不完善的不足，使得國內(nèi)的葡萄糖原料藥生產(chǎn)企業(yè)暫未關(guān)注該類有關(guān)物質(zhì)[1]。本研究中，9批葡萄糖原料藥中6種糖類有關(guān)物質(zhì)含量分別為果糖1.26～2.22 mg/g、麥芽糖2.55～3.36 mg/g、異麥芽糖2.37～3.37 mg/g、麥芽三糖1.28～2.01 mg/g、麥芽四糖0～2.11 mg/g、麥芽五糖0～1.89 mg/g。按照9.0版《歐洲藥典》中的限度要求，即果糖不得過0.15%、麥芽糖與異麥芽糖總量不得過0.4%、麥芽三糖不得過0.2%[3]，本研究中有部分批次樣品中的糖類有關(guān)物質(zhì)超出了上述標準。

綜上所述，本研究首次建立了同時測定葡萄糖原料藥中6種糖類有關(guān)物質(zhì)的HPLC-ELSD法，該方法解決了9.0版《歐洲藥典》中麥芽糖和異麥芽糖不能分離的缺點;所建方法準確性好、靈敏度高，可用于葡萄糖中糖類有關(guān)物質(zhì)的檢測。

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（收稿日期：2020-11-14 修回日期：2021-02-26）

（編輯：陳 宏）