膽囊收縮素治療肥胖相關機制研究進展

程舒凡 胡 玲 楊丹娜 溫端慶 孫李丹

（嘉興學院，浙江 嘉興 314033）

隨著社會的飛速發(fā)展，不健康的飲食習慣和生活方式導致肥胖癥高發(fā)[1]。肥胖是心血管疾病和代謝病的重要誘因[2]。目前，肥胖癥的治療手段有限并且不易引起患者重視。臨床治療方式主要是針對患者的生活方式展開定期醫(yī)療干預[3]。多項研究表明，膽囊收縮素（CCK）對消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)具有一定的調節(jié)作用，可用于治療肥胖。本文首先對肥胖癥的發(fā)病機制進行系統(tǒng)性概述，接著總結了CCK的相關作用，從而促進新的臨床治療藥物的開發(fā)和應用。

1 肥胖

人體內能量的攝入和消耗的平衡由體內的專門的系統(tǒng)負責，多余的能量變成脂質存在體內；當能量消耗多時，通過分解脂質從而釋放能量[4]。當能量攝取過量，身材內脂肪聚積，致使了能量代謝失衡，進而呈現(xiàn)肥胖。大量群體流行病學研究結果表明，基因遺傳、運動不足、心理壓力等均可導致肥胖[5]。

1.1 神經(jīng)系統(tǒng)與肥胖

下丘腦是控制能量平衡的重要中樞，在肥胖發(fā)病過程中起著重要的作用[6]。劉志成等研究表明，肥胖大鼠下丘腦中瘦素和INS的水平明顯低于正常大鼠[7]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)對能量代謝和飲食行為的調節(jié)是一種由多核團和多個神經(jīng)元組成的網(wǎng)絡系統(tǒng)，信號被集合到該網(wǎng)絡系統(tǒng)中，共同調節(jié)飲食行為和能量代謝。中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)核的一系列異常功能使人體感到饑餓，造成脂肪合成增加，并最終導致肥胖[8]。

1.2 消化系統(tǒng)與肥胖

消化系統(tǒng)介入機體攝取和代謝能量的調控，與肥胖的病發(fā)密切相關。食物會誘發(fā)腸內促胰液素的分泌，活化棕色脂肪組織，進而激活POMC神經(jīng)元，從而影響食欲[9]。

在正常條件下，胃壓力感受器受刺激，信號傳遞至下丘腦，迷走神經(jīng)釋放神經(jīng)遞質，讓人產(chǎn)生飽腹感。然而，肥胖患者的胃容量只有在明顯高于正常水平時，才達到飽腹感。通過小鼠模型實驗證實，高脂飲食會增加機體能量的攝入[10]。經(jīng)研究表明，較高濃度的唾液淀粉酶可以增加食物的甜度[11]。淀粉酶的濃度還能夠影響餐后血糖濃度變化的速度，從而導致肥胖的形成[12]。

1.3 胰島素信號通路與肥胖

胰島素信號通路在復雜細胞內調節(jié)能量的代謝平衡起著重要作用，它包括各種信號分子磷酸化和去磷酸化[13]。由肝臟分泌的胎球蛋白A可以抑制胰島素受體的磷酸化，通過引起胰島素抵抗而增加人體的BMI[14]。同時，餐后飽腹感與胰島素應答之間存在緊密聯(lián)系[15]。

2 膽囊收縮素

膽囊收縮素（Cholecystokinin，CCK）是一種具有廣泛作用的內源性胃腸激素，它主要分布于小腸粘膜的1型分泌細胞中，也存在與腦和周圍神經(jīng)之中，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中很常見的神經(jīng)遞質之一，也可作為外周性厭食因子。CCK是一種多肽化合物，具有內分泌激素和神經(jīng)遞質的功能，是腦-腸肽中的一類多肽類化合物。CCK在食物存在時，可由十二指腸分泌，具有抑制胃排空，刺激膽囊收縮等作用[16]。

2.1 CCK的分子形式

CCK是由33個氨基酸組成，其主要作用方式為內分泌[17]。人體中膽囊收縮素的存在形式有很多種，這些存在形式既有一定的相似性又有一定差異性。根據(jù)其中所包含的氨基酸數(shù)目為標準，可將其命名為CCK-8、CCK-33和CCK-58等形式[18]。

2.2 CCK的結構特點

CCK和胃泌素的結構相似，都有著相同的羧基末端序列，其生物學活性所必需的結構在于羧基端7號位有酪氨酸[19]。其中CCK-8具有最強的生物活性[20]，在各種CCK分子形式中，它們都包含具有生物活性的C-末端四肽，不同點在于N-端的不同長度的擴展延伸，這對CCK的合成和改造具有一定的重要意義。

2.3 CCK的分布

CCK作為神經(jīng)肽和胃腸激素，普遍分布于神經(jīng)和消化系統(tǒng)中。其主要以CCK-8活性片段的形式存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，在腸粘膜中，CCK-33是主要形式[21]。

3 C C K在神經(jīng)系統(tǒng)中的調節(jié)作用

CCK作為神經(jīng)遞質存在并密切影響神經(jīng)系統(tǒng)的調節(jié)[22]。此外，CCK是神經(jīng)保護和修復的一種內源性神經(jīng)保護因子[23]。周圍神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷后，微循環(huán)中出現(xiàn)神經(jīng)生長因子、神經(jīng)元、乙酰膽堿和氧自由基等的變化，進而促進NGF合成，調節(jié)超氧化物歧化酶，清除氧自由基并保護和修復損害神經(jīng)，同時防止衰老。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，其主要的存在形式為CCK-8，CCK可調節(jié)中樞系統(tǒng)攝食、飽腹感，刺激分泌胰島素并促進胰腺生長。近期研究還發(fā)現(xiàn)，CCK可以抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B），從而改善胰島素抵抗[24]。CCK-8治療2型肥胖糖尿病的研究表明，CCK-8可以顯著增加胰島素分泌并降低餐后血糖[25]。經(jīng)研究表明，大鼠大腦皮質中CCK的含量與體重和體脂呈負相關，CCK的異常低水平直接影響肥胖的發(fā)生。

與迷走神經(jīng)上低親和態(tài)的CCK-A受體相連，可調控胃內壓和胃活動。通過靜脈注射CCK受體拮抗劑可完全阻斷CCK-8引起的胃運動抑制[26]。

4 C C K在消化系統(tǒng)中的調節(jié)作用

在調節(jié)胃動力的過程中，CCK主要是放松近端胃，抑制胃竇動力，并延遲胃排空。體內研究發(fā)現(xiàn)，無論是生理或藥物劑量，CCK都能抑制進食后的胃排空活性[27]。受試者在服用強效CCK-A受體拮抗劑后，其胃排空明顯加速，胃延遲收縮[28]。在小腸方面，CCK可刺激迷走神經(jīng)傳輸纖維上CCK-B受體，形成神經(jīng)反射，調節(jié)小腸的運動[17]。

CCK作為生理飽感信號，通過使用大豆胰蛋白酶抑制劑-STI，增加內源性CCK的釋放，可通過不同途徑發(fā)揮外周內分泌，中樞神經(jīng)內分泌等作用[29]，從而明顯抑制攝食。CCK借助CCK-A受體傳導飽感效應，使用CCK-A受體拮抗劑可刺激攝食[30]。

5 C C K與胰島素分泌的協(xié)同作用

CCK不僅調節(jié)中樞系統(tǒng)攝食和飽腹感，對消化系統(tǒng)起著抑制胃動力和延緩胃排空的作用，而且還可刺激胰島素的分泌，促進胰腺生長,使其成為肥胖癥預防和治療的新思路。近年來的研究還發(fā)現(xiàn)，CCK可通過抑制蛋白酪氨酸磷酸酶，從而改善胰島素的抵抗[25]。此外，CCK還具有修復破損的胰島細胞功能，使胰島細胞繼續(xù)發(fā)揮其作用。

CCK分泌規(guī)律的研究結果表明，在肥胖模型小鼠口服葡萄糖之后，CCK的濃度有所上升，也會相對增多胰島素的分泌，但是相比正常小鼠，CCK濃度增加水平要小很多。這就表明肥胖病癥會導致CCK的代謝發(fā)生紊亂，造成機體對CCK的敏感性降低。另一方面，在刺激因子的影響下，CCK的分泌與胰島素分泌具有協(xié)同作用[31]。隨著增加CCK的濃度，使血糖間接下降，但在正常情況下，CCK濃度是不足以刺激胰島達到降血糖的目的。因此想要有效降低餐后血糖，CCK需要分泌到一定的濃度。研究表明，CCK-8能明顯改善胰腺細胞內Ca2+與Mg2+的紊亂，促進胰島素的分泌以及胰島細胞的生長[32]。據(jù)報道，CCK類似物也可促進胰島素的分泌，對血糖降低產(chǎn)生一定的效果，并起到輔助用藥的作用[33]。

6 結語

綜上所述，膽囊收縮素是目前新發(fā)現(xiàn)的治療肥胖癥的有效成分，其類似物不僅調節(jié)中樞系統(tǒng)攝食并增加飽腹感，還對消化系統(tǒng)起著抑制胃動力和延緩胃排空的作用。現(xiàn)有關于CCK的作用機制研究為其治療肥胖癥提供了理論基礎，若構建新型CCK衍生物并進行藥理活性研究在肥胖癥治療方面的前景較為廣闊。