韋煒，黃學(xué)成，張景昌，袁杰林

南寧市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科，南寧530031

ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是目前人群死亡的主要原因［1］。大多數(shù)STEMI是由動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂和繼發(fā)性血栓形成導(dǎo)致血管閉塞引起［2］。研究顯示，梗死相關(guān)動(dòng)脈通常有高負(fù)荷血栓形成，冠狀動(dòng)脈（冠脈）內(nèi)血栓負(fù)荷程度與血管內(nèi)皮功能障礙和炎癥反應(yīng)關(guān)系密切［3-4］，而內(nèi)皮功能障礙和炎癥又與STEMI的發(fā)病機(jī)制及預(yù)后密切相關(guān)［5］。半乳糖凝集素3（Gal-3）是可溶性β-半乳糖苷結(jié)合凝集素的成員，編碼單一基因，位于14號(hào)染色體上，由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和上皮細(xì)胞分泌，對(duì)炎癥、纖維化、免疫、組織修復(fù)以及細(xì)胞增殖有調(diào)節(jié)作用［6-7］。趨化素（Chemerin）是一種新型的脂肪因子，在脂肪分化、成熟、代謝及免疫應(yīng)答和胰島素抵抗的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用［8］。此外，其還充當(dāng)炎癥介質(zhì)，以促進(jìn)巨噬細(xì)胞、未成熟樹突狀細(xì)胞的遷移以及促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生［9］。因此，本研究探討血清 Gal-3、Chemerin 水平與急性STEMI患者冠脈內(nèi)血栓負(fù)荷的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年7月—2020年7月于我院急診行經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）的急性STEMI患者187例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合急性STEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］，并符合PCI治療適應(yīng)證；發(fā)病12 h內(nèi)入院；無深靜脈血栓形成等血栓栓塞性疾病史；患者或家屬自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：陳舊性心肌梗死或既往PCI治療史；入院前接受藥物溶栓；合并心臟瓣膜疾病、慢性心力衰竭、嚴(yán)重肝腎功能不全、自身免疫性疾病和惡性腫瘤等；患急性傳染病、近期感染，應(yīng)用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素。依據(jù)冠脈造影檢查所示血栓負(fù)荷程度［11］，將患者分為高負(fù)荷組（n=81）和低負(fù)荷組（n=106）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過（2017-F016）。

1.2 冠脈血栓負(fù)荷評(píng)價(jià) 根據(jù)冠脈造影時(shí)的影像資料判定冠脈內(nèi)血栓負(fù)荷情況。高血栓負(fù)荷［11］：①血栓長度≥相關(guān)血管內(nèi)徑3倍；②閉塞近端有＞5 mm長條血栓或存在漂浮血栓或存在齊頭閉塞；③閉塞相關(guān)血管的直徑＞4 mm；④閉塞遠(yuǎn)端造影劑滯留。同時(shí)滿足以上任意2項(xiàng)即為高血栓負(fù)荷。

1.3 臨床資料收集 收集兩組臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、體質(zhì)量指數(shù)（BMI），既往史（高血壓史、糖尿病史），血常規(guī)、膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、cTnI、hs-CRP。根據(jù)造影結(jié)果對(duì)冠脈病變情況進(jìn)行評(píng)估，計(jì)算Gensini積分［12］。冠脈管徑狹窄率≤25%計(jì)1分；25%＜狹窄率≤50%計(jì)2分；50%＜狹窄率≤75%計(jì)4分；75%＜狹窄率≤90%計(jì)8分；90%＜狹窄率＜100%計(jì)16分，狹窄率=100%計(jì)32分。同時(shí)對(duì)不同節(jié)段冠脈病變血管按相應(yīng)系數(shù)進(jìn)行評(píng)分，總積分為各分支狹窄率得分乘以病變所在血管節(jié)段的不同系數(shù)之和。

1.4 血清Gal-3、Chemerin檢測(cè) 采集STEMI患者于急診PCI術(shù)前肘靜脈血5 mL，加入含乙二胺四乙酸（EDTA）無菌離心管中，以3 000 r/min（離心半徑8 cm）4℃離心10 min，取上清液，分裝存儲(chǔ)在-80°C冰箱。用ELISA法檢測(cè)Gal-3、Chemerin，試劑盒購自美國R＆DSystems公司。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸分析急性STEMI患者冠脈內(nèi)血栓負(fù)荷的影響因素；繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析血清 Gal-3、Chemerin對(duì)急性STEMI患者冠脈內(nèi)血栓負(fù)荷的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床指標(biāo)比較 高負(fù)荷組血清Gal-3、Chemerin、cTnI、hs-CRP水平高于低負(fù)荷組（P均＜0.05），兩組其他臨床指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 兩組臨床指標(biāo)比較

2.2 急性STEMI患者發(fā)生冠脈內(nèi)高血栓負(fù)荷的危險(xiǎn)因素 將表1中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析（α入=0.05，α出=0.10），以冠脈內(nèi)血栓負(fù)荷高低為因變量（高負(fù)荷=1，低負(fù)荷=0），以Gal-3、Chemerin、hs-CRP、cTnI為自變量。結(jié)果顯示，Gal-3、Chemerin、cTnI、hs-CRP 均為急性 STEMI患者發(fā)生冠脈內(nèi)高血栓負(fù)荷的影響因素（P均＜0.05），見表2。

表2 急性STEMI患者發(fā)生冠脈內(nèi)高血栓負(fù)荷的影響因素分析

2.3 Gal-3、Chemerin對(duì)急性STEMI患者發(fā)生冠脈內(nèi)高血栓負(fù)荷的預(yù)測(cè)價(jià)值 Gal-3、Chemerin聯(lián)合預(yù)測(cè)急性STEMI患者發(fā)生冠脈內(nèi)高血栓負(fù)荷的曲線下面積高于二者單獨(dú)預(yù)測(cè)（Z分別為2.075、2.517，P均＜0.05）。見表3。

表3 血清Gal-3、Chemerin對(duì)急性STEMI患者發(fā)生冠脈內(nèi)高血栓負(fù)荷的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

冠脈高血栓負(fù)荷形成過程由斑塊內(nèi)容物本身的不穩(wěn)定性、異常激活的血小板及凝血系統(tǒng)、血管損傷程度等多因素共同參與［13-14］。如血管損傷程度較高的患者，因炎癥反應(yīng)程度較高或斑塊內(nèi)壞死核心和脂質(zhì)成分較高［15］，當(dāng)冠脈內(nèi)不穩(wěn)定粥樣斑塊糜爛或破裂時(shí)，組織因子和膠原蛋白釋放增加，一方面膠原蛋白使血小板黏附、激活和聚集，形成血小板較多的白色血栓等；另一方面組織因子等導(dǎo)致凝血反應(yīng)的激活，此時(shí)凝血系統(tǒng)與血小板共同且相互作用增加，導(dǎo)致血栓形成增多，最終導(dǎo)致高血栓負(fù)荷［13］。對(duì)高血栓負(fù)荷患者直接行PCI可能導(dǎo)致血栓的脫落或破裂，進(jìn)而使遠(yuǎn)端或微循環(huán)血栓栓塞，最終導(dǎo)致無復(fù)流或不良預(yù)后［16-17］。因此篩選并早期識(shí)別高血栓負(fù)荷的危險(xiǎn)因素，早期進(jìn)行危險(xiǎn)分層發(fā)現(xiàn)高血栓負(fù)荷的高?；颊?，對(duì)個(gè)體化防治非常重要。

研究發(fā)現(xiàn)，Gal-3參與心臟等器官的炎癥和纖維化，其對(duì)巨噬細(xì)胞的吞噬功能至關(guān)重要。Gal-3刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生Ⅰ型膠原，其在心臟不良重塑的發(fā)生及心力衰竭發(fā)病中發(fā)揮重要作用［18］。Gal-3可預(yù)測(cè)冠心病患者的長期心血管病病死率，Gal-3在動(dòng)脈粥樣硬化病變的破裂易發(fā)區(qū)表達(dá)升高［19］。心肌梗死患者的Gal-3水平與梗死灶大小、梗死灶愈合和左心室重構(gòu)關(guān)系密切［20］，但Gal-3水平與冠脈高血栓負(fù)荷的相關(guān)性目前尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。Chemerin最初是從損傷的銀屑病皮膚中被鑒定出［21］，隨后被證明是炎癥反應(yīng)中的一種功能蛋白，是Chemerin受體23（ChemR23）的配體，Chemerin和ChemR23在白色脂肪組織中均高表達(dá)［8］，而Chemerin/ChemR23軸在脂肪形成和脂肪細(xì)胞代謝中起關(guān)鍵作用［22］。除此之外，其他研究還發(fā)現(xiàn)Chemerin在包括炎癥、免疫應(yīng)答、胰島素抵抗和血管生成的調(diào)控等多種生物過程中具有多效性作用［8］。充當(dāng)炎性介質(zhì)的Chemerin可促進(jìn)巨噬細(xì)胞和未成熟樹突狀細(xì)胞的遷移，而巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)變導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展.在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展后期巨噬細(xì)胞的聚集持續(xù)增加導(dǎo)致斑塊破裂和血栓形成［9］。

本研究發(fā)現(xiàn)，急性STEMI患者高負(fù)荷組血清Gal-3、Chemerin水平升高，多因素Logistic回歸分析也提示Gal-3、Chemerin是高血栓負(fù)荷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說明Gal-3和Chemerin可能直接參與了冠脈內(nèi)的血栓形成。高水平的Gal-3和Chemerin可能通過增加斑塊不穩(wěn)定性及血管損傷程度，繼而導(dǎo)致高血栓負(fù)荷的發(fā)生。Gal-3被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展和不穩(wěn)定性增加的生物標(biāo)志物，其可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞攝取修飾的LDL而增加斑塊的形成，還可通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表達(dá)促炎介質(zhì)而加劇炎癥反應(yīng)進(jìn)而促進(jìn)血管損傷，而Gal-3又支持單核細(xì)胞遷移至受損的血管壁，被活化的單核細(xì)胞釋放一系列的溶解酶增加了斑塊中纖維帽的不穩(wěn)定性［23］，使斑塊破裂或脫落并栓塞相關(guān)血管的風(fēng)險(xiǎn)增加。當(dāng)冠脈內(nèi)不穩(wěn)定粥樣斑塊破裂時(shí)，因組織因子等釋放增加而激活凝血反應(yīng)，與血小板共同作用，最終增加導(dǎo)致血栓形成增多，是導(dǎo)致高血栓負(fù)荷的機(jī)制之一［14］。此外，Chemerin可通過Chemerin/ChemR23軸增加活性氧的產(chǎn)生來抑制sirt1的表達(dá)，促進(jìn)NF-κB活化和p65乙?；?，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)［24］。

有研究已證實(shí)，冠心病患者Chemerin水平與hs-CRP、白細(xì)胞介素6及腫瘤壞死因子α等炎癥因子高度相關(guān)，與冠心病患者未鈣化的斑塊數(shù)量也呈正相關(guān)。提示血清Chemerin水平與冠脈粥樣硬化程度相關(guān)，但該研究并未對(duì)Chemerin是否可作為斑塊破裂和血栓形成的標(biāo)志物進(jìn)行研究［25］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高負(fù)荷組患者的Chemerin與hs-CRP水平均顯著升高，而有研究已證實(shí)高血栓負(fù)荷和CRP水平呈正相關(guān)［26］，提示Chemerin可能充當(dāng)炎性介質(zhì)增加了動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成。Chemerin和CRP水平升高增加了斑塊破裂風(fēng)險(xiǎn)，因此導(dǎo)致急性STEMI患者高血栓負(fù)荷的發(fā)生。cTnI水平與隱匿性冠脈斑塊負(fù)擔(dān)和長期心血管不良事件的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，且與壞死性心肌組織增加有關(guān)［11］，本研究發(fā)現(xiàn)高負(fù)荷組cTnI水平高于低負(fù)荷組。提示Gal-3、Chemerin水平升高的患者，因血栓負(fù)荷高導(dǎo)致心肌組織灌注較差，梗死區(qū)域可能大于低負(fù)荷組。提示Gal-3和Chemerin還可作為急性STEMI患者炎癥反應(yīng)及心肌梗死嚴(yán)重程度的評(píng)估指標(biāo)。

ROC曲線結(jié)果顯示，Gal-3和Chemerin對(duì)急性STEMI患者冠脈內(nèi)高血栓負(fù)荷有預(yù)測(cè)價(jià)值，且Gal-3聯(lián)合Chemerin預(yù)測(cè)效能更高。提示聯(lián)合檢測(cè)血清Gal-3、Chemerin可輔助臨床早期預(yù)測(cè)高血栓負(fù)荷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究認(rèn)為對(duì)高血栓負(fù)荷患者行PCI前早期給予替羅非班藥物治療或采用手動(dòng)血栓抽吸導(dǎo)管等相應(yīng)的處理來預(yù)防遠(yuǎn)端栓塞或無復(fù)流的發(fā)生［14］，因此早期聯(lián)合監(jiān)測(cè)兩指標(biāo)可指導(dǎo)臨床對(duì)此類患者進(jìn)行個(gè)體化診療，增加臨床獲益。

綜上所述，血清Gal-3、Chemerin水平升高是急性STEMI患者冠脈內(nèi)血栓負(fù)荷升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，早期聯(lián)合檢測(cè)兩指標(biāo)可有效評(píng)估急性STEMI患者冠脈內(nèi)血栓負(fù)荷程度，篩選出高血栓負(fù)荷患者以指導(dǎo)臨床制定個(gè)體化診療方案，改善患者預(yù)后。