王敏可 楊海 張敏鴿 季文斌

近年來肺腺癌發(fā)病率逐年上升，已成為最常見的肺癌類型，其中浸潤性腺癌（invasive pulmonary adenocarcinoma，IAC）的預后較差，轉移率較高，生存率較低[1]。2015年，國際肺癌研究學會、美國胸科學會、歐洲呼吸學會聯(lián)手推出了肺腺癌的國際多學科分類，將IAC分成貼壁樣為主（lepidic predominant adenocarcinoma，LPA）、腺泡狀為主（acinar predominant adenocarcinoma，APA）、乳頭狀為主（papillary predominant adenocarcinoma，PPA）、微乳頭狀為主（micorpapillary predominant adenocarcinoma，MPA）、實性為主伴有黏液產物（solid predominant adenocarcinoma with mucin production，SPA）5 個主要亞型以及胎兒型腺癌、膠樣腺癌等其他變異亞型[2]。楊欣等[3]認為，根據(jù)腺癌最主要的結構進行分級是一種簡單、有效的方法。多數(shù)研究表明，不同病理類型的腺癌在臨床干預及患者預后方面存在較大差異。因此，術前準確鑒別腫瘤分化程度對于制定治療策略和預測疾病預后至關重要。目前，病理學診斷仍是判斷IAC亞型的金標準，但常規(guī)的穿刺活檢因病理組織量少、醫(yī)生經(jīng)驗不足等原因，往往難以準確判斷具體亞型，一般需要完整切除腫塊后才能準確分型[4-5]，這樣不利于外科醫(yī)生術中的決策。而且無論是穿刺活檢還是外科手術，均為有創(chuàng)性操作，部分患者不能耐受。隨著影像學檢查技術與影像診斷水平的不斷提高，術前利用影像學檢查預測IAC亞型成為可能。本研究對肺IAC不同病理分類的臨床及CT特征進行比較，以期為術前預測病灶分化程度提供參考，現(xiàn)將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取 2014年 5月至2019年5月在浙江省臺州醫(yī)院經(jīng)手術病理證實為肺IAC的137例患者（共137個病灶）為研究對象，其中男83例，女54例；年齡 37～94（62.2±10.5）歲；依據(jù) 2015年國際肺癌研究協(xié)會、美國胸科學會和歐洲呼吸學會多學科分類及預后標準，低分化（SPA+MPA）61例，中高分化（LPA+APA+PPA）76例。所有患者術前1個月內均接受過高分辨率CT檢查，包含1 mm及以下層厚的薄層圖像且無影響結節(jié)觀察的運動偽影或金屬偽影。排除標準CT圖像清晰度欠佳、術前接受過抗腫瘤治療的患者。

1.2 CT檢查 使用寶石能譜CT機（型號：High Definition Discovery CT750HD，美國GE Healthcare公司）進行高分辨率CT檢查，掃描參數(shù)：螺距0.984，準直寬度32 mm×1.25 mm，掃描層厚5 mm，管電壓120 kV，自動管電流，F(xiàn)OV 35 cm，X線管轉速100 r/min。同時在常規(guī)高分辨率CT檢查的基礎上行靶掃描，掃描參數(shù)：螺距0.984，準直寬度64 mm×0.625 mm，掃描層厚0.625 mm，管電壓 140 kV，自動管電流，F(xiàn)OV 20 cm，X線管轉速100 r/min。肺窗窗寬1 500 Hu、窗位-450 Hu，縱隔窗窗寬400 Hu、窗位40 Hu。所有圖像在吸氣末閉氣后獲得[6]。所有患者對比劑增強方案為非離子型含碘對比劑1.5 ml/kg（300 g/L），使用高壓注射器經(jīng)前臂靜脈以2.5～3.0 ml/s的流率進行注射；延遲40、75 s后掃描全胸。所有動脈期及靜脈期圖像均在常規(guī)增強CT掃描的基礎上使用GE后處理工作站Adw 4.6后處理為1.25 mm層厚的圖像。

1.3 CT特征獲取 將掃描數(shù)據(jù)上傳至后處理工作站進行圖像分析。由2位從事胸部CT診斷10年以上的放射科醫(yī)師采用盲法獨立閱片，當出現(xiàn)不同意見時由第3位放射科主任醫(yī)師審核后達成一致意見。評估項目包括病灶長徑（三維圖像顯示的病變最大徑）、病灶邊緣、病灶性質、病灶形態(tài)、肺瘤界面是否清晰以及有無空泡征、空氣支氣管征、血管改變、胸膜凹陷征；設定感興趣區(qū)面積為10 mm2，利用多平面成像避開血管、支氣管影及空泡的干擾，測量CT平掃及CT增強后動脈期、靜脈期的CT值[7]，在病變不同位置測量3次，取平均值。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用Medcalc統(tǒng)計軟件。計量資料符合正態(tài)分布以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布以 M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。繪制ROC曲線分析CT特征對病理分類的診斷效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 低分化與中高分化患者臨床特征比較 低分化與中高分化患者在吸煙史、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）狀態(tài)、TMN 分期方面比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；兩組患者在性別、年齡、臨床癥狀等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表 1。

表1 低分化與中高分化患者臨床特征比較

2.2 低分化與中高分化患者CT特征比較 低分化與中高分化患者在病灶長徑、病灶邊緣、病灶性質、平掃CT值、動脈期CT值、靜脈期CT值等方面比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；兩組患者在空泡征、空氣支氣管征、血管改變、病灶形態(tài)、肺瘤界面、胸膜凹陷征、動脈期CT增幅、靜脈期CT增幅等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 低分化與中高分化患者CT特征比較

2.3 CT特征對病理分類的診斷效能 對于低分化與中高分化的病理分類診斷，效能從高到低分別為病灶性質、靜脈期CT值、平掃CT值、動脈期CT值、病灶長徑、病灶邊緣，其 AUC 分別為 0.851、0.836、0.829、0.780、0.683、0.592，見表 3 和圖 1。

圖1 CT特征診斷肺浸潤性腺癌（IAC）病理分類的ROC曲線

表3 CT特征對肺IAC病理分類的診斷效能

3 討論

肺IAC不同病理分類患者預后差異很大，且術前干預、術中決策也大不相同[8-13]。因此，術前預測腺癌的病理亞型有助于臨床治療決策的制定。本研究比較了肺IAC不同病理分類的臨床特征，結果發(fā)現(xiàn)低分化與中高分化患者在性別、年齡、臨床癥狀等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義，與董宇杰等[14]的研究結果一致；兩組間吸煙史差異有統(tǒng)計學意義，與汪升蛟等[15]的研究結果一致；中高分化患者EGFR突變率較高，提示不同病理分類與肺癌EGFR突變狀態(tài)有一定的相關性[16-18]。

此外，本研究重點分析了肺IAC病理分類與CT特征的關系，結果發(fā)現(xiàn)低分化組病灶長徑較中高分化組大，更易出現(xiàn)毛刺、分葉征象。高分化組LPA、APA及PPA的生長結構主要是沿肺泡壁，或具有中心管腔的圓形或卵圓形腺體，或具有纖維血管軸心的分支乳頭等結構[19]。這3種生長方式為主的腫瘤惡性程度相對較低，腫瘤細胞增殖較慢，周圍基質破壞較晚，所以早期肺癌出現(xiàn)肺泡浸潤等混雜磨玻璃樣改變較多、病灶較小且邊緣光滑的可能性較大。低分化組MPA、SPA缺乏可辨認的腺癌結構，特別是SPA，腫瘤呈實性生長[20]，易出現(xiàn)實性改變，更容易出現(xiàn)浸潤等侵襲表現(xiàn)[21-23]，且病灶往往更大，對于早期患者病灶邊緣光滑較為少見。本研究結果顯示，低分化組病灶長徑更大，可能與其病理分期較高有關，與何小群等[24]的研究結果一致。相關研究表明，MPA基本具備周圍型肺癌分葉征、毛刺征和胸膜凹陷征的典型表現(xiàn)[25-26]。朱萌等[27]研究表明，LPA患者5年無進展生存率與 5年總體生存率均為100%；而MPA、SPA患者5年無進展生存率分別為50.0%和61.5%，其預后相對較差。有文獻報道MPA患者早期即可出現(xiàn)轉移，因此肺部結節(jié)或腫塊若是以實性或亞實性為主，伴分葉、胸膜凹陷征、毛刺、血管集束征等浸潤性征像，應考慮是否為MPA，建議術前盡可能行PET-CT檢查[28]。本研究對中高分化與低分化患者病灶的CT值進行比較，發(fā)現(xiàn)CT平掃及CT增強動、靜脈期的CT值均存在明顯差異，而動、靜脈期CT增幅比較差異無統(tǒng)計學意義，與Linning等[29]的研究結果一致。筆者進一步作ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)3期CT值的診斷效能為靜脈期（AUC=0.836）＞平掃（AUC=0.829）＞動脈期（AUC=0.780）。筆者認為這與腫瘤血管壁通透性有關，隨著時間的推移，與動脈期比較，靜脈期有更多的對比劑從血管內通過不完整的基底膜滲入到血管外基質[30]，這個過程也反映了腫塊周圍基質破壞情況，體現(xiàn)血管通透性。

綜上所述，病灶較大、邊緣呈毛刺或分葉者提示MPA或SPA的可能性較大；而較小的或混雜磨玻璃結節(jié)、病灶邊緣光滑者提示LPA、APA、PPA的可能性較大，術后預后較好。