師琴 湯文芳 賀湘玲 田鑫

（湖南省人民醫(yī)院/湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心血液腫瘤科，湖南長沙 410005）

［中國當(dāng)代兒科雜志，2021，23（7）：739-742］

患兒，女，6歲11月齡，因雙下肢疼痛1年余入院。1年前患兒無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢疼痛，以髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)為主，陣發(fā)性發(fā)作，每次持續(xù)時間約1～2 min，臥床休息稍緩解，晨起疼痛明顯，偶訴頭痛，無發(fā)熱、咳嗽，無嘔吐、抽搐等不適。患兒病情反復(fù)，外院治療效果不佳，遂至我院就診。既往有血小板減少病史，外婆有“關(guān)節(jié)炎”病史，個人史無異常。入院體檢：T 36.7℃，P 96次/min，R 22次/min，BP 98/60 mm Hg，體重16 kg。神志清楚，頸部及腹股溝處可捫及腫大淋巴結(jié)，最大者約1.0 cm×1.0 cm，質(zhì)軟，無壓痛，皮膚無紅腫，活動度可。頭部、口咽、心、肺、腹體檢無異常。脊柱生理彎曲正常，四肢肌力、肌張力正常，無活動受限。輔助檢查：EB病毒抗體：EB-VCA-IgG＞750 U/mL（參考值：0～20 U/mL），EB病毒DNA正常，乙肝病毒DNA 3.79×107IU/mL（參考值：檢測下限10 IU/mL）；淋巴細(xì)胞亞群檢測：輔助/誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞百分比23.97%（參考值：31.7%～47%）、總T淋巴細(xì)胞百分比49.6%（參考值：63.2%～77.8%）、輔助/誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞絕對數(shù)目516個/μL（參考值：646～1 515個/μL）、總T淋巴細(xì)胞絕對數(shù)目1 030個/μL（參考值：1 239～2 611個/μL）；艾滋病毒抗體、梅毒螺旋體抗體、丙肝抗體陰性，血常規(guī)、凝血功能、風(fēng)濕狼瘡全套、免疫功能、細(xì)胞因子、血生化、中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)試驗、紅細(xì)胞沉降率均正常。胸部CT平掃示右肺下葉外基底段及左肺上葉前段高密度結(jié)節(jié)灶，直徑分別為7 mm、4 mm（圖1A～B）。腰椎MRI示L2椎體變扁，以左側(cè)稍明顯，椎旁（L2椎體左側(cè)及后方）團(tuán)塊狀軟組織腫塊，伴L2椎體左側(cè)附件受累，椎管稍狹窄改變（圖1C）。頭顱MRI T2加權(quán)像示雙側(cè)海綿竇區(qū)結(jié)節(jié)狀短T2信號灶，右側(cè)較大，直徑為17 mm（圖1D）。腰椎病變組織病理：EB病毒相關(guān)平滑肌腫瘤，瘤細(xì)胞輕度異型，未見明確核分裂，Ki67增殖指數(shù)低，未見明確腫瘤性壞死，可見骨質(zhì)破壞，形態(tài)學(xué)屬于高分化。免疫組化：Ki67散在陽性，SMA彌漫陽性，CD34（血管+），Desmin（-），CD117、S-100蛋白、DOG1、ALK均陰性；原位雜交示EB病毒編碼的RNA陽性。通過靶向捕獲基因測序發(fā)現(xiàn)患兒ITK基因存在c.725_730delAGAGTA（p.K242_S243del）缺失突變，目前未見報道，該位點(diǎn)6個堿基缺失（AGAGTA），導(dǎo)致蛋白缺失第242位的賴氨酸和第243位的絲氨酸；經(jīng)家系Sanger驗證分析，患兒父母該位點(diǎn)為雜合變異（圖2）。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會發(fā)布的遺傳變異分類標(biāo)準(zhǔn)與指南［1］，該變異致病性判定為臨床意義未明（PM2+PM4）。

圖1 患兒影像學(xué)結(jié)果 A為肺部CT肺窗，可見右肺下葉結(jié)節(jié)，直徑約7 mm；B為肺部CT肺窗，可見左肺上葉結(jié)節(jié)，直徑約4 mm；C為腰椎MRI，L2椎旁（L2椎體左側(cè)）團(tuán)塊狀軟組織腫塊，增強(qiáng)掃描呈明顯強(qiáng)化；D為頭顱MRI雙側(cè)海綿竇旁見結(jié)節(jié)狀軟組織腫塊，右側(cè)較大約17 mm。各箭頭所指為相應(yīng)病變位置。

圖2 患兒及其父母ITK基因Sanger測序圖 患兒存在ITK基因c.725_730delAGAGTA純合變異，其父母該位點(diǎn)均為雜合變異。突變位點(diǎn)如箭頭所示。

患兒以雙下肢疼痛為主要表現(xiàn)，考慮與腰椎區(qū)腫塊壓迫神經(jīng)有關(guān)，請相關(guān)外科醫(yī)師會診后綜合考慮因患兒頭顱及肺部病灶小，可暫觀察隨訪，腰椎區(qū)腫塊較大，且有腫瘤壓迫癥狀，予手術(shù)切除，術(shù)后患兒雙髖關(guān)節(jié)疼痛基本消失?；純撼鲈汉箅S訪至今9個月，未訴雙髖關(guān)節(jié)疼痛，頭顱、肺部結(jié)節(jié)未見增大，未見復(fù)發(fā)及新發(fā)腫塊。

討論：EB病毒相關(guān)平滑肌腫瘤（Epstein-Barr virusassociated smooth-muscle tumor，EBV-SMT）是一種極罕見的腫瘤，在20世紀(jì)90年代被首次報道［2］。該病多見免疫缺陷的病例，如先天性免疫缺陷、獲得性免疫缺陷綜合征及移植后免疫抑制［3］。艾滋病患者發(fā)生EBV-SMT更傾向于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累［4］，移植后EBV-SMT常見發(fā)病部位為肝臟，先天性免疫缺陷EBV-SMT國內(nèi)外少見報道，均發(fā)生于兒童，中位發(fā)病年齡為8歲，肺是最常見的發(fā)病部位［5］。

EBV-SMT臨床表現(xiàn)主要取決于腫瘤的發(fā)生部位、腫瘤大小及相應(yīng)器官移位及破壞程度［6］。腫瘤可發(fā)生在單個或多個器官，多部位的EBV-SMT病灶均為獨(dú)立生長［7］。EBV-SMT影像學(xué)表現(xiàn)無特異性，不能靠影像學(xué)檢查確診。本例患兒以髖、膝關(guān)節(jié)疼痛為主要表現(xiàn)，病程1年余，腰椎、頭顱、肺均可見腫塊，腰椎區(qū)為甚，下肢影像學(xué)正常，結(jié)合臨床表現(xiàn)及輔助檢查，患兒雙下肢間歇性疼痛考慮腰椎腫塊壓迫神經(jīng)所致?；驒z測顯示該患兒存在ITK基因缺失突變，該基因編碼在T細(xì)胞中表達(dá)的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶，蛋白包含sh2和sh3兩個結(jié)構(gòu)域，通常存在于細(xì)胞內(nèi)激酶中，在T細(xì)胞增殖和分化中起作用。本例患兒存在免疫缺陷相關(guān)基因ITK突變，該變異尚未被報道，臨床意義雖尚未明確，但研究表明，ITK基因突變與T細(xì)胞原發(fā)性免疫缺陷和EB病毒-淋巴增生性疾病相關(guān)，ⅠTK功能的喪失可能導(dǎo)致T細(xì)胞對致癌病毒的反應(yīng)失調(diào)［8］?；純篍B病毒抗體升高，DNA定量檢測正常，提示存在EB病毒既往感染，處于免疫抑制狀態(tài)，這可能與患兒腫瘤發(fā)生有關(guān)。但EB病毒感染與免疫缺陷患兒腫瘤的發(fā)生時間關(guān)系仍不明確［2］，需進(jìn)一步研究。

EBV-SMT常表現(xiàn)為輕至中度多形性非典型梭形細(xì)胞交織成束，細(xì)胞胞漿呈嗜酸性［7，9］。約一半病例可見由原始圓形細(xì)胞構(gòu)成的結(jié)節(jié)，病灶內(nèi)T細(xì)胞的出現(xiàn)也是一個常見的特征［6］。EBV-SMT主要靠免疫組化及原位雜交診斷。免疫組化可見到所有腫瘤細(xì)胞均表達(dá)肌動蛋白，結(jié)蛋白多數(shù)陽性，但也有文獻(xiàn)報道結(jié)蛋白陰性病例，原位雜交顯示EB病毒編碼的RNA陽性［10］。研究表明，85%的艾滋病相關(guān)EBV-SMT、98%的移植后相關(guān)EBV-SMT及100%的先天性免疫缺陷綜合征相關(guān)EBV-SMT的免疫組化結(jié)果顯示EB病毒編碼的RNA［11］。本例患兒腰椎病變組織病理結(jié)果符合EBV-SMT免疫組化及原位雜交表現(xiàn)，診斷明確。該患兒頭顱及肺部腫塊相對較小，且無相關(guān)臨床癥狀，未行病理活檢，但結(jié)合EBV-SMT的臨床特點(diǎn)及患兒的臨床表現(xiàn)，頭及肺部腫塊臨床考慮為EBV-SMT可能性大，目前患兒定期行影像學(xué)檢查隨訪，若腫塊進(jìn)展，必要時行病理活檢進(jìn)一步證實。

目前EBV-SMT的治療尚無統(tǒng)一的治療方案，現(xiàn)有文獻(xiàn)報道的治療方法包括手術(shù)切除治療、減少免疫抑制劑的應(yīng)用、抗病毒治療。放化療對病人一般無效，減少免疫抑制劑的使用可以恢復(fù)T細(xì)胞功能及誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，但對于移植后的病人可增加移植物排斥反應(yīng)，導(dǎo)致移植失?。?］。手術(shù)切除仍是一線治療，對于適合手術(shù)切除的病灶可盡早手術(shù)，如果腫瘤有癥狀且有顱內(nèi)侵犯，全切除可提高生存率［4，12］。EBV-SMT患者AKT/mTOR通路被激活，抑制該通路可能具有治療作用，西羅莫司是一種哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑，有文獻(xiàn)報道腫瘤在使用西羅莫司后自發(fā)消退［13］，但其有效性仍需進(jìn)一步研究。本例患兒手術(shù)完整切除腰椎腫塊后腫瘤壓迫癥狀消失，頭顱、肺部的病灶小，且無相關(guān)腫瘤浸潤癥狀，未行手術(shù)切除，目前隨訪無新發(fā)病灶及復(fù)發(fā)，頭顱、肺部病灶無增大，一般情況良好。

綜上所述，EBV-SMT是一種罕見的腫瘤，多發(fā)生于免疫功能缺陷患者，其發(fā)病機(jī)制目前仍存在爭議，但免疫缺陷是患者發(fā)病的必要條件，特別是T細(xì)胞和NK細(xì)胞免疫對該腫瘤發(fā)病至關(guān)重要［14］。腫瘤的預(yù)后與患者基礎(chǔ)疾病、器官累及程度有關(guān)。治療以手術(shù)盡量完全切除腫塊為主［4］。對于不明原因反復(fù)下肢疼痛，下肢影像學(xué)正常，且常規(guī)治療無效的患兒，可盡早完善全身影像學(xué)檢查及基因檢測，以幫助早期診斷。