徐瑜欣 綜述 鐘建民 審校

（江西省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西南昌 330006）

［中國當代兒科雜志，2021，23（7）：749-754］

熱敏感相關癲癇是指一些癲癇以熱性驚厥（febrile seizures，F(xiàn)S）起病，具有“熱敏感”的特點，早期難以與FS鑒別，需要到一定年齡后表現(xiàn)出相應特征才能診斷。熱敏感相關癲癇主要包括遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加癥（genetic epilepsy with febrile seizures plus，GEFS+）、Dravet綜合征（Dravet syndrome，DS）、PCDH19基因相關癲癇等［1-2］。本文旨在總結熱敏感相關癲癇的早期臨床特點（表1），以期為臨床醫(yī)師早期識別熱敏感相關癲癇提供一定依據(jù)，從而達到早期識別、早期診斷，有助于臨床治療，改善長期預后。

表1 GEFS+、DS、PCDH19基因相關癲癇的臨床特征

1 GEFS+

GEFS+是一種以家族為整體進行診斷的癲癇綜合征，1997年在一個澳大利亞家系中被首次報道［3］，最初被稱為全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥（generalized epilepsy with febrileseizuresplus），隨后的研究發(fā)現(xiàn)該疾病家系中可出現(xiàn)局灶性癲癇的患兒。因此，Scheffer等［4］建議將“全面性”（generalized）改為“遺傳性”（genetic）。GEFS+在2001年被國際抗癲癇聯(lián)盟定義為一種新的癲癇綜合征［5］，但目前尚無GEFS+發(fā)病率的流行病學調(diào)查，因為GEFS+通常在大家系中被診斷，而那些累及個體較少的家系常被漏診。

既往研究認為GEFS+為常染色體顯性遺傳性疾病，外顯率為62%～76%，但近年來的研究發(fā)現(xiàn)在較小的家系和散發(fā)病例中，GEFS+可呈多基因遺傳或新生突變，還有兩個近親家系符合常染色體隱性遺傳［6-7］，因此其遺傳方式極其復雜。目前分子遺傳學研究認為，20%～30%的GEFS+家系能找到致病基因，仍有70%～80%的家系無法找到相應致病 基 因［6，8］，GEFS+的 主 效 基 因 包 括SCN1A、SCN2A、SCN1B、SCN9A、GABRG2、STX1B，易感基因包括GABRD、CACNA1H和HCN2719_721 del PPP［7，9-10］。SCN1A是繼SCN1B后第2個被發(fā)現(xiàn)與GEFS+相關的基因，也是最常見的致病基因，約19%的家系與SCN1A基因突變有關［6］。GEFS+家系中的SCN1A突變多為錯義突變，且突變位于鈉離子通道蛋白核心區(qū)（S4～S6）以外［7-8］，王波等［11］研究發(fā)現(xiàn)SCN1A的rs3812718位點多態(tài)性與GEFS+易感性及FS/熱性驚厥附加癥（febrile seizuresplus，F(xiàn)S+）的臨床表型相關。SCN1B是最早被證實與GEFS+相關的基因，約8%的家系存在SCN1B突變［6］，該基因突變的FS/FS+患兒的FS起病高峰為24月齡，略晚于普通人群（18月齡）［7］。Myers等［12］研究表明SCN1B突變可能會增加GEFS+患兒的癲癇猝死風險。GABRG2基因在GEFS+家系中的突變率約9%［6］，突變類型主要有無義、錯義、剪切突變等，無義突變的患兒多為嚴重表型，而錯義突變的患兒表型相對較輕。SCN2A為SCN1A的同源基因，其突變多與FS表型相關［10，13］。目前，國內(nèi)外文獻還顯示SCN9A、STX1B等基因突變也與GEFS+有關，但在GEFS+家系中的篩查陽性率均＜5%［14］。

GEFS+不僅存在基因異質(zhì)性，而且在同一家系同一遺傳基因中也存在較大的表型差異。FS是GEFS+表型譜中最常見的臨床表型，占家系患兒成員的41%，起病中位年齡為12～24月齡［6］。第二常見的表型是FS+，占27%，是一種輕型的遺傳性癲癇，存在以下幾種不同表現(xiàn)形式：（1）最常見的是FS持續(xù)至6歲以后；（2）在3月齡至6歲期間既有FS又有無熱全面強直-陣攣發(fā)作（afebrile generalized tonic-clonic seizures，AGTCS）；（3）FS緩解數(shù)年后出現(xiàn)AGTCS，期間有無驚厥發(fā)作期；（4）FS起病年齡小于3月齡或大于6歲［6］。其他少見的表型還包括FS/FS+伴其他全面性發(fā)作，如FS/FS+伴失神發(fā)作、FS/FS+伴肌陣攣發(fā)作、FS/FS+伴失張力發(fā)作，共占5%［6］。不同于典型的失神發(fā)作，GEFS+家系中的失神患兒通常是1年發(fā)作數(shù)次，而不是每天發(fā)作多次［6，8］。除全面性癲癇外，約9%的GEFS+家系中可見局灶性癲癇患兒，如額葉癲癇和顳葉癲癇，其中包括伴海馬硬化的內(nèi)側顳葉癲癇。還有3%的GEFS+家系中有僅表現(xiàn)為AGTCS的患兒，而無FS史，起病中位年齡為4歲［6］。GEFS+患兒的腦電圖（electroencephalogram，EEG）改變主要取決于個體的臨床表型，F(xiàn)S的EEG通常是正常，F(xiàn)S+可以是正?；驈V泛性不規(guī)則的棘慢波。頭顱影像學檢查通常是正常，但一些局灶性癲癇患兒也可出現(xiàn)海馬硬化［15］。

GEFS+并非為個體診斷名稱，是一個以家系為整體進行診斷的家族性癲癇綜合征。其診斷標準一直在不斷更新之中，最新GEFS+診斷標準分為兩種情況：（1）家族中有FS+個體時，需要≥2位成員符合GEFS+表型譜，且其中至少有1位為FS+表型；（2）家族中沒有FS+個體時，則需要≥3位成員符合GEFS+表型譜［6］。GEFS+患兒的治療取決于其臨床表型，對于僅有FS/FS+表型的患兒，應注重隨訪觀察和家屬的健康教育，必要時可予地西泮、左乙拉西坦、丙戊酸鈉等抗癲癇藥物治療。FS/FS+伴其他全面性或局灶性癲癇的藥物選擇，則和其他癲癇一樣根據(jù)發(fā)作類型選擇治療藥物［15］。GEFS+家系中的患兒總體呈良性經(jīng)過，智力運動發(fā)育正常，大多數(shù)在兒童后期或25歲前不再發(fā)作，但表型為DS或肌陣攣站立不能性癲癇的患兒，則預后不良［15］。

因此，對于有FS+或癲癇家族史的FS患兒，需要對病史和家族史進行詳細詢問和記錄分析。當家系中有成員表現(xiàn)為FS+或FS/FS+伴其他發(fā)作類型時，應考慮GEFS+診斷的可能。

2 DS

DS既往又稱嬰兒嚴重肌陣攣癲癇是嬰兒期起病的難治性癲癇性腦病，以難治性癲癇、認知障礙和運動障礙為主要特征。文獻報道的發(fā)病率為1∶15 700～1∶40 900，無明顯性別差異［16］。

目前已報道的DS相關致病基因包括SCN1A、GABRA1、STXBP1、CHD2、SCN1B、SCN2A等，其中SCN1A突變占80%［17］，且90%為新發(fā)突變，10%為遺傳性突變，SCN1A編碼Ⅰ型鈉通道（Nav1.1）α亞基，研究發(fā)現(xiàn)該基因的表達隨著年齡增長而增加［17］，故DS患兒常在嬰兒期出現(xiàn)驚厥，并隨著年齡增長癲癇發(fā)作增多。DS患兒的SCN1A突變多位于核心區(qū)域（S4～S6），以無義突變和移碼突變多見，常常導致蛋白功能喪失［17］。田小娟等［18］研究發(fā)現(xiàn)攜帶SCN1A錯義突變者、遺傳性突變者發(fā)作控制相對較好。

DS患兒的臨床表現(xiàn)可分為3個階段［19-20］：（1）發(fā)作起始期：患兒在1歲以內(nèi)常以FS起病，起病高峰年齡4～8個月，多具有長時間的全面性或半側陣攣發(fā)作、強直-陣攣發(fā)作、1次熱程中反復發(fā)作、易發(fā)生熱性驚厥持續(xù)狀態(tài)的特征，約94%的患兒至少有1次因長時間的癲癇發(fā)作而住院治療［21-22］。熱敏感性是DS患兒的重要特點，低熱、接種疫苗、熱水浴均可誘發(fā)發(fā)作［18］。患兒起病前語言、運動發(fā)育正常，但也有報道提出起病早期可出現(xiàn)一些輕微的異常，主要影響視覺和運動協(xié)調(diào)［23］。此期頭顱磁共振成像檢查正常，76%的患兒EEG無異常［24］。（2）惡化期：此期通常在1～5歲之間，患兒逐漸出現(xiàn)多種癲癇發(fā)作形式，且發(fā)作更加頻繁，以肌陣攣發(fā)作、不典型失神發(fā)作、局灶性發(fā)作、全面強直-陣攣發(fā)作最常見，失張力發(fā)作少見［22］。＞50%的患兒在此階段出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)（status epilepticus，SE），多在6～18月齡［21］。DS患兒在1歲以后逐漸出現(xiàn)進行性精神運動發(fā)育落后或倒退，尤其是語言發(fā)育遲緩，可伴運動障礙、孤獨癥譜系障礙、行為異常和步態(tài)異常［24］。同時，發(fā)作間期EEG的背景活動逐漸惡化，清醒期出現(xiàn)雙側中央、頂區(qū)為主的5～7 Hz的θ節(jié)律長程發(fā)放。雖然1～2歲間發(fā)作頻繁且難以控制，但僅有50%的患兒出現(xiàn)癇樣放電，這種早期腦電-臨床表現(xiàn)分離現(xiàn)象是考慮DS的線索之一［24］。3歲以后，90%以上的患兒會出現(xiàn)EEG背景異?；虬B樣放電，以廣泛性棘慢復合波、多棘慢復合波為主，也可出現(xiàn)局灶性或多灶性放電［24-25］。（3）穩(wěn)定期：該階段的早期（一般＜10歲），癲癇發(fā)作的頻率和嚴重程度逐漸降低，患兒的熱敏感性仍然存在，但靈敏度降低，最常見的發(fā)作類型為全面強直-陣攣發(fā)作，且主要發(fā)生在睡眠期［22，26］，肌陣攣發(fā)作、非典型失神發(fā)作和伴意識改變的局灶性發(fā)作較少見。隨著其他癲癇共患病的惡化（如發(fā)育遲緩、異常步態(tài)和共濟失調(diào)），認知障礙和語言障礙變得越來越明顯［19，27］。

DS是一種臨床診斷性疾病，多在2～4歲出現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)時才被診斷。然而，早期診斷和治療，可能改善長期預后，減輕認知、運動和行為損傷的嚴重程度。Cetica等［28］發(fā)現(xiàn)SCN1A突變患兒中，起病年齡為0～6月齡者發(fā)展成DS的風險為85%，6～12月齡者占51%，＞12月齡則為0%，且起病年齡6月齡作為DS預測指標的靈敏度為83.3%，特異度為76.6%。該研究顯示相比剪切位點突變和錯義突變，SCN1A發(fā)生截短突變的患兒更易發(fā)展為DS（40%vs 13%）［28］，但截短突變作為DS預測指標的靈敏度為80.85%，特異度僅有48.61%。Xu等［29］總結了138例DS患兒的臨床特征，并提出在1歲前出現(xiàn)發(fā)熱誘發(fā)發(fā)作的患兒中，具備≥2條復雜性FS特點者，應考慮DS診斷的可能。Hattori等［30］制定了一個DS風險評分篩查表：FS起病年齡≤7個月（2分）；1歲內(nèi)驚厥總次數(shù)≥5次（3分）；偏側驚厥（3分）；局灶性發(fā)作（1分）；肌陣攣發(fā)作（1分）；熱水浴誘發(fā)發(fā)作（2分），總分≥6分是預測DS的高危臨界值，其靈敏度和特異度分別為98%、94%。北美共識小組［16］推薦當患兒在1歲以內(nèi)出現(xiàn)≥2次長程發(fā)作（＞15 min）的FS，其中至少有1次表現(xiàn)為局灶性發(fā)作，而頭顱磁共振檢查正常，發(fā)育正常時，需警惕DS的可能，并建議進行SCN1A突變篩查。de Lange等［31］研究提示首次無熱驚厥的年齡是預測DS的一個可靠指標，首次無熱驚厥發(fā)生在24月齡前的SCN1A突變患兒，約96%最終發(fā)展為DS，而24月齡后發(fā)生首次無熱驚厥的患兒僅有20%發(fā)展為DS。

所以，具有起病年齡在6月齡以內(nèi)、1歲前發(fā)生≥2次長程發(fā)作的FS（＞15 min）、表現(xiàn)為局灶性發(fā)作或SE的FS患兒，或24月齡前出現(xiàn)無熱驚厥的FS患兒，需警惕DS可能，并完善基因篩查進行早期預測，對此類患兒進行密切隨訪觀察，出現(xiàn)相應臨床表現(xiàn)時及時干預，以改善長期預后。

3 PCDH19基因相關癲癇

PCDH19基因位于Xq22.1，編碼的蛋白介導同型細胞間的結合，其主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達［32-33］。PCDH19突變大多數(shù)發(fā)生在第1外顯子，突變類型包括錯義突變、無義突變、堿基缺失或插入突變、剪切位點突變，部分外顯子甚至整個基因的缺失或重復，其中50%以上為錯義突變［32，34］。雖然PCDH19突變2008年首次被Dibbens等［35］以限于女性的癲癇伴智力低下的家系報道，但約50%的患兒為新發(fā)突變［36-37］。PCDH19基因相關癲癇具有特殊的X連鎖遺傳方式，表現(xiàn)為女性雜合子或男性嵌合體發(fā)病，而男性半合子不發(fā)病。目前有多種假說，最被廣泛認可的是“細胞干擾”假說，即只有PCDH19基因突變型和野生型兩種不同的細胞共存時，患兒才會發(fā)病［32，34，36］。

PCDH19基因相關癲癇的臨床表型具有異質(zhì)性，同卵雙胞胎可出現(xiàn)不同表型。核心特征包括早發(fā)性癲癇發(fā)作、熱敏感性、叢簇性發(fā)作，起病年齡在1～70月齡，高峰年齡為10～12月齡［34，38-39］。多數(shù)PCDH19基因相關癲癇患兒具有2種及2種以上的發(fā)作類型，63%表現(xiàn)為局灶性發(fā)作，全面強直-陣攣發(fā)作、強直發(fā)作、陣攣發(fā)作、不典型失神、肌陣攣發(fā)作等其他發(fā)作類型相對較少，失張力發(fā)作更為少見，約71%的患兒發(fā)作時伴有驚恐尖叫等情緒癥狀［34，38，40］。50%的患兒以FS起病，且90%左右發(fā)熱時會誘發(fā)或加重癲癇發(fā)作，也有研究表明部分患兒以無熱驚厥起病，2歲以后出現(xiàn)典型的熱敏感性，此后熱敏感性隨著年齡增長而降低［38，41］。叢簇性發(fā)作是PCDH19基因相關癲癇的顯著特征，可出現(xiàn)于46%～92%的患兒，單次發(fā)作持續(xù)時間較短，大部分小于1 min，出現(xiàn)的頻率從每天到每年不等，50%的患兒每1～3個月出現(xiàn)一次叢簇性發(fā)作，持續(xù)數(shù)小時或數(shù)天［38，42］。30%的患兒表現(xiàn)為SE，其中37%為非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)，63%為驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)，表現(xiàn)為頻繁反復發(fā)作性短時間驚厥，但發(fā)作間期意識不能恢復［42］。大部分患兒10歲以后癲癇發(fā)作的頻率逐漸降低，可能與青春期開始前的激素水平改變有關［43］，但認知障礙和行為障礙成為主要的臨床問題。47%～75%的PCDH19基因相關癲癇患兒會有中-重度智力障礙，僅少數(shù)可無智力障礙［42］。此外，55%左右會出現(xiàn)行為障礙，主要表現(xiàn)為刻板行為、強迫行為、攻擊性行為等，但目前發(fā)現(xiàn)認知功能與癲癇的嚴重程度無明顯相關性［42］。

PCDH19基因相關癲癇患兒的EEG尚未發(fā)現(xiàn)有年齡依賴性。約82.8%局灶性發(fā)作起源于顳區(qū)，在同一次叢簇性發(fā)作中，可起源于不同的半球，10%左右的患兒在閃光誘發(fā)試驗中出現(xiàn)光陣發(fā)性反應［42］。51%～64%的患兒發(fā)作間期EEG可出現(xiàn)癇樣放電，以額顳區(qū)為主，可能與PCDH19在海馬形成相關的區(qū)域中顯著表達有關［44］。

Higurashi等［45］報道在急性叢簇性發(fā)作時，靜脈使用皮質(zhì)類固醇激素能迅速緩解癥狀，但在數(shù)周內(nèi)會再次出現(xiàn)癲癇發(fā)作。研究發(fā)現(xiàn)最有效的藥物為氯巴占和溴化鉀，1年后的有效率分別為50%和43%［34］。

綜上所述，1歲后起病，發(fā)作具有熱敏感性和叢簇性、抗癲癇藥物效果不佳的女性患兒可做為PCDH19基因相關癲癇的重要線索，基因檢測提示PCDH19突變可進行早期診斷。

4 總結與展望

熱敏感相關癲癇在起病早期不易與FS區(qū)分，容易被誤診、漏診。本文總結了GEFS+、DS、PCDH19基因相關癲癇的臨床特征，以期為臨床醫(yī)師早期識別熱敏感相關癲癇提供一定依據(jù)，必要時早期進行基因檢測輔助診斷，做到早診斷、早治療，且避免使用加重癲癇發(fā)作的藥物，減少不必要的醫(yī)療花費，改善患兒的長期預后。同時，盡早向家屬解釋患兒病情演變規(guī)律、家庭護理及預后同樣具有重要意義。