姜允麗 李丹 李田田 吳蓓蓉 尹冰如 李愛(ài)求

（上海市兒童醫(yī)院/上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸科，上海 200040）

［中國(guó)當(dāng)代兒科雜志，2021，23（7）：713-717］

咳嗽是兒童呼吸系統(tǒng)疾病最常見(jiàn)的癥狀。慢性咳嗽是指以咳嗽為主要或唯一癥狀，咳嗽時(shí)間＞4周、胸部X線無(wú)明顯異常者［1-2］。引起兒童慢性咳嗽的病因涉及病種較多，臨床診斷有一定難度［3］，近年來(lái)已引起世界衛(wèi)生組織的關(guān)注。有研究者在兒童慢性咳嗽疾病研究中指出兒童慢性咳嗽與咽喉的多種疾病有明顯的相關(guān)性［4］。咽喉反流（laryngopharyngeal reflux，LPR）是指胃和十二指腸酸性或堿性氣體反流至鼻、咽及氣管黏膜引起的慢性癥狀或黏膜損傷，其臨床癥狀表現(xiàn)為慢性咳嗽、聲嘶、咽喉部異物感、持續(xù)清嗓、吞咽困難、咽喉疼痛等［5］。有研究顯示慢性咳嗽中兒童LPR發(fā)生率是20%～40%，而成人是4%～10%［6-7］。因此，LPR給慢性咳嗽的治療管理帶來(lái)一定困難，需要予以確認(rèn)是否合并LPR。近年來(lái)發(fā)展的氣道pH檢測(cè)系統(tǒng)能準(zhǔn)確測(cè)出鼻、咽喉、氣管中反流的微量酸或堿性氣體，連續(xù)動(dòng)態(tài)測(cè)量氣道內(nèi)pH值變化，協(xié)助判斷氣管內(nèi)酸堿反流情況，是診斷LPR的“金標(biāo)準(zhǔn)”［8-10］。此技術(shù)在國(guó)內(nèi)兒童中尚未廣泛開(kāi)展，本文收集2016年1月至2019年12月上海市兒童醫(yī)院呼吸科收治的咳嗽持續(xù)＞4周且進(jìn)行連續(xù)24 h氣道pH監(jiān)測(cè)的患兒的臨床資料進(jìn)行總結(jié)，以探討氣道pH值監(jiān)測(cè)在兒童慢性咳嗽與LPR相關(guān)性判斷中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性選取2016年1月至2019年12月于上海市兒童醫(yī)院呼吸科住院的慢性咳嗽患兒為研究對(duì)象。慢性咳嗽診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）病程＞1個(gè)月；（2）胸部影像學(xué)檢查未見(jiàn)異常；（3）經(jīng)常規(guī)治療效果不佳，且病因未明者［1-2］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并急性胃腸炎；（2）急性發(fā)熱性疾??；（3）白血病或腫瘤性疾病；（4）家長(zhǎng)未簽署知情同意書。本研究已獲得上海市兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意（2017R019-F01、2017R019-E02、2017R019-E03）。

1.2 方法

采用美國(guó)Restech公司的DX-pH酸堿度檢測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行24 h氣道pH值監(jiān)測(cè)并觀察，系統(tǒng)分別記錄患兒咽喉pH值、直立位及臥位時(shí)的pH值、反流事件次數(shù)、反流持續(xù)最長(zhǎng)時(shí)間等，分析得出RYAN指數(shù)；從而分析兒童慢性咳嗽與LPR的相關(guān)性。此系統(tǒng)的pH電極主要由對(duì)pH變化較為敏感的銻合金制成，可耐受干燥環(huán)境，無(wú)需與黏膜接觸就能以2次/s的頻率精確測(cè)出人體直立位及臥位反流至咽喉部的氣體或液體的pH值，并進(jìn)行連續(xù)記錄［11-12］。

1.2.1 DX-pH監(jiān)測(cè)方法 DX-pH酸堿度檢測(cè)系統(tǒng)的pH檢測(cè)電極先用pH 7.0及pH 4.0的校準(zhǔn)液校準(zhǔn)，自一側(cè)鼻腔緩慢插入并置于口咽部軟腭后方，參照LED燈閃亮提示電極末端低于懸雍垂下0.5～1.0 cm處［11-12］。操作者將電極固定于患兒的面頰部，并連接無(wú)線數(shù)據(jù)發(fā)射器，將尾端發(fā)射器借助衣領(lǐng)等固定，顯示數(shù)據(jù)正常后打開(kāi)記錄鍵開(kāi)始監(jiān)測(cè)?；純嚎梢哉ｏ嬍场⑺呒跋麓沧邉?dòng)，忌食用酸辣、過(guò)堿、過(guò)酸食物和抗酸藥物，避免淋浴洗澡等。準(zhǔn)確記錄患兒進(jìn)食、站位、臥位、咳嗽、嘔吐等活動(dòng)時(shí)間及主要癥狀以便數(shù)據(jù)分析。24 h監(jiān)測(cè)結(jié)束后取出電極，數(shù)據(jù)導(dǎo)出，通過(guò)配套軟件進(jìn)行圖形和數(shù)據(jù)分析，并由同一位專業(yè)人員校正。

1.2.2 LPR的診斷標(biāo)準(zhǔn) DX-pH酸堿度檢測(cè)系統(tǒng)能準(zhǔn)確反映氣道pH值的實(shí)時(shí)變化情況，以RYAN評(píng)分反映監(jiān)測(cè)結(jié)果。24 h DX-pH監(jiān)測(cè)設(shè)定基線為臥位時(shí)pH＜5.0和直立位時(shí)pH＜5.5，不少于5 s定義為1次LPR事件，其中剔除進(jìn)餐前后5 min的數(shù)據(jù)。DX-pH酸堿度檢測(cè)系統(tǒng)程序依據(jù)pH值低于上述兩個(gè)基線的24 h最長(zhǎng)胃酸反流時(shí)間及反流的百分比、反流發(fā)生總次數(shù)等參數(shù)自動(dòng)計(jì)算RYAN指數(shù)。RYAN指數(shù)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)直立位時(shí)RYAN指數(shù)＞9.41和/或臥位時(shí)＞6.79為陽(yáng)性，診斷為L(zhǎng)PR，RY‐AN指數(shù)值越大，LPR越嚴(yán)重［13-15］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究監(jiān)測(cè)患兒277例，其中有3例患兒中途終止；實(shí)際完成監(jiān)測(cè)有效患兒274例納入分析，該組病例中男168例（61.3%），女106例（38.7%）。年齡1個(gè)月至14歲，中位年齡62.8（37.0，93.6）個(gè)月。分析患兒慢性咳嗽的病因分布情況：病因不明的慢性咳嗽患兒占65.7%（180/274），其次是遷延性細(xì)菌性支氣管炎（12.0%，33/274）、上氣道咳嗽綜合征（3.3%，9/274）、呼吸道感染后咳嗽（2.9%，8/274）、咳嗽變異性哮喘（2.6%，7/274）、嬰幼兒喘息（2.9%，8/274）、胃食管反流（3.7%，10/274）等。

2.2 DX-pH監(jiān)測(cè)結(jié)果

274例患兒咽喉中位pH值為7.3（6.8，7.9），其中99例存在LPR，占36.1%（99/274），中位RYAN指數(shù)為50.4（22.9，161.2）。其中男孩LPR發(fā)生率（即RYAN指數(shù)陽(yáng)性率）為36.9%（62/168），女孩LPR發(fā)生率為34.9%（37/106），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.113，P=0.737）；根據(jù)年齡將患兒分為＜1歲、1～6歲、＞6歲組，LPR發(fā)生率分別為55.3%（26/47）、37.2%（42/113）、27.2%（31/114），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.498，P=0.003）。

2.3 慢性咳嗽與LPR的相關(guān)性

274例慢性咳嗽患兒中，LPR發(fā)生率為36.1%（99/274）；不論患兒慢性咳嗽的病因是否明確，都有并發(fā)LPR的患兒，且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＜0.001，P=0.992）；99例LPR的患兒中，單純LPR 65例（66%）（表1）。經(jīng)口服質(zhì)子泵抑制劑和促胃動(dòng)力藥治療8周后，隨訪患兒咳嗽癥狀好轉(zhuǎn)或治愈，其中13例患兒再次復(fù)查RYAN指數(shù)轉(zhuǎn)為陰性。2016年1月至2019年12月期間按月份統(tǒng)計(jì)慢性咳嗽人數(shù)和發(fā)生LPR人數(shù)，48個(gè)自然月中9個(gè)月沒(méi)有慢性咳嗽患者預(yù)約氣道pH值監(jiān)測(cè)，有效數(shù)據(jù)39個(gè)月，進(jìn)行Spearman秩相關(guān)檢驗(yàn)結(jié)果顯示，慢性咳嗽與LPR的 發(fā) 生 呈 高 度 正 相 關(guān)（rs=0.861，P＜0.01），見(jiàn)圖1。

表1 RYAN指數(shù)陰性與陽(yáng)性患兒慢性咳嗽病因分布構(gòu)成分析 ［n（%）］

圖1 慢性咳嗽和咽喉反流相關(guān)分析圖 縱軸為39個(gè)自然月中，行氣道pH值監(jiān)測(cè)的慢性咳嗽人數(shù)，橫軸為對(duì)應(yīng)月份中監(jiān)測(cè)到發(fā)生LPR（RYAN指數(shù)陽(yáng)性）人數(shù)，其中有11個(gè)月的數(shù)據(jù)點(diǎn)重合，結(jié)果提示慢性咳嗽與LPR的發(fā)生呈高度正相關(guān)。

2.4 DX-pH監(jiān)測(cè)的安全性

277例中有3例患兒中途終止，具體情況為：1例4歲患兒因監(jiān)測(cè)中出現(xiàn)儀器斷電故障未完成監(jiān)測(cè)；1例2歲患兒因哭鬧不配合，監(jiān)測(cè)30 min后家屬拒絕而終止監(jiān)測(cè)；1例2個(gè)月的百日咳綜合征患兒監(jiān)測(cè)中出現(xiàn)多次陣發(fā)性連聲咳、伴面色漲紅、口周發(fā)紺、有痰不易咳出，監(jiān)測(cè)5 h后終止監(jiān)測(cè)。274例完成監(jiān)測(cè)患兒未觀察到不良反應(yīng)。

3 討論

兒童咳嗽是臨床上一個(gè)常見(jiàn)癥狀，臨床上多種疾病均可導(dǎo)致兒童咳嗽，尤其是兒童咳嗽病因復(fù)雜，治療難度大，治療效果欠佳，已引起醫(yī)學(xué)的廣泛關(guān)注。氣道pH值監(jiān)測(cè)是診斷LPR的“金標(biāo)準(zhǔn)”，在兒童慢性咳嗽病人中開(kāi)展這項(xiàng)監(jiān)測(cè)，可以及時(shí)明確病因，及早判斷是否合并LPR［16-19］。本次納入研究的274例慢性咳嗽的患兒中，RYAN指數(shù)陽(yáng)性率為36.1%（99例），中位RYAN指數(shù)為50.4（22.9，161.2）；不論患兒慢性咳嗽的病因是否明確，都有并發(fā)LPR的患兒；Spearman秩相關(guān)檢驗(yàn)顯示，慢性咳嗽與LPR存在高度顯著相關(guān)，本組兒童慢性咳嗽RYAN指數(shù)陽(yáng)性患兒中，單純LPR有65例，占比66%（65/99），LPR是患兒發(fā)生慢性咳嗽的一個(gè)重要病因，臨床應(yīng)予以重視。

DX-pH測(cè)定是將電極置于口咽部軟腭后方，可耐受干燥環(huán)境，無(wú)需與黏膜接觸精確測(cè)出人體直立位及臥位反流至咽喉部的氣體或液體的pH值，并進(jìn)行連續(xù)記錄［11-12］，患者耐受性良好，容易操作，患兒和家屬都比較容易接受。本組277例患兒中，274例順利完成監(jiān)測(cè)，未觀察到不良反應(yīng)，3例患兒因儀器故障、哭鬧不配合及監(jiān)測(cè)中發(fā)生陣咳等原因未完成監(jiān)測(cè)。274例患兒中，RYAN指數(shù)陽(yáng)性的男孩（36.9%）與女孩（34.9%）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。＜1歲、1～6歲、＞6歲組LPR發(fā)生率分別為55.3%（26/47）、37.2%（42/113）、27.2%（31/114），低年齡患兒診斷LPR陽(yáng)性率明顯高于高年齡患兒，說(shuō)明慢性咳嗽合并LPR與兒童年齡相關(guān)?？赡芘c低年齡兒童胃腸道系統(tǒng)尚未完全發(fā)育成熟有關(guān)，也可能與消化道異常、食管下端括約肌功能障礙、食物過(guò)敏及藥物服用情況等有關(guān)［20］。因此，學(xué)齡前期兒童尤其是1歲以下慢性咳嗽嬰兒，需要明確LPR的可能性。而在6～14歲的兒童中，最常見(jiàn)的原因是哮喘、慢性細(xì)菌性支氣管炎和上氣道咳嗽綜合征，探討慢性咳嗽原因時(shí)可側(cè)重于這些病因的分析［9］。

LPR可導(dǎo)致非特異性的慢性咳嗽、聲嘶、咽異物感、吞咽困難等臨床表現(xiàn)［21］，LPR很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)被誤診為與咳嗽癥狀相關(guān)的疾病，沒(méi)有針對(duì)病因進(jìn)行有效地治療，而較早明確病因，咳嗽癥狀可以得到早期控制，生活質(zhì)量可以提前改善［22］，通過(guò)本組資料的探討，顯示了兒童LPR與慢性咳嗽的發(fā)生高度相關(guān)。兒童咳嗽病因復(fù)雜多樣，原因不明、治療效果不好的可以考慮針對(duì)LPR的治療；因質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）抑酸治療簡(jiǎn)單，敏感性及特異性較好，目前認(rèn)為PPI是治療LPR的一線選擇，有研究顯示RYAN指數(shù)值和PPI治療的療效值相對(duì)應(yīng)，且RYAN指數(shù)值可幫助指導(dǎo)用藥和幫助判斷藥物療效［23-25］，說(shuō)明服用PPI前和治療8周后行咽喉部DX-pH監(jiān)測(cè)，可以了解患者病情程度及治療效果［14］。本組99例診斷LPR患兒給予口服PPI奧美拉唑和促胃動(dòng)力藥治療8周后，?？崎T診隨訪患兒咳嗽癥狀明顯好轉(zhuǎn)或治愈，對(duì)慢性咳嗽的癥狀緩解取得了治療效果，其中13例患兒再次行24 h氣道pH監(jiān)測(cè)復(fù)查RYAN指數(shù)轉(zhuǎn)為陰性，說(shuō)明對(duì)LPR的針對(duì)性治療有利于慢性咳嗽患兒的治療。

LPR與慢性咳嗽的發(fā)生高度相關(guān)。pH值監(jiān)測(cè)是診斷LPR安全有效的方法，患者耐受性良好，容易操作，患兒和家屬都比較容易接受，可作為慢性咳嗽的常規(guī)檢查項(xiàng)目，有利于及時(shí)明確LPR，行針對(duì)性治療，咳嗽癥狀可以得到早期控制，提高慢性咳嗽患兒的生活質(zhì)量。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。