岑怡　邢長(zhǎng)英　梁芳　曲立娟

〔摘要〕 目的 探討促排湯序貫治療對(duì)多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome， PCOS）患者行控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation， COH）的影響。方法 將60例行COH的PCOS患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組30例。其中，觀察組中超重患者19人，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index， BMI）正?；颊?1人;對(duì)照組中超重患者20人，BMI正常患者10人。兩組患者均采用COH（拮抗劑方案）治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用促排湯序貫治療，兩組均治療1個(gè)COH周期。觀察兩組促性腺激素（gonadotropin， Gn）使用總量和時(shí)間、獲卵數(shù)、受精數(shù)、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率及卵巢過度刺激綜合征發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率高于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組不同BMI患者COH各項(xiàng)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但對(duì)照組中超重患者受精率顯著低于BMI正?；颊撸≒<0.05），優(yōu)胚率較BMI正常患者有下降趨勢(shì)（P=0.05）;超重患者中觀察組受精率和優(yōu)胚率均高于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論 促排湯序貫可使PCOS患者在行COH中獲得更高質(zhì)量的胚胎，為進(jìn)一步改善體外受精-胚胎移植結(jié)局奠定基礎(chǔ)。

〔關(guān)鍵詞〕 多囊卵巢綜合征;促排湯;序貫治療;控制性超促排卵

〔中圖分類號(hào)〕R271.9? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕B? ? ? ?〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.03.026

〔Abstract〕 Objective To investigate the effect of sequential method of Cupai Decoction on patients with polycystic ovary syndrome （PCOS） during controlled ovarian hyperstimulation （COH）. Methods 60 patients with PCOS who underwent COH were randomly divided into the treatment group and the control group， 30 cases in each group. In the treatment group， 19 patients were overweight and 11 patients had normal body mass index （BMI）. In the control group， there were 20 overweight patients and 10 normal BMI patients. The COH （antagonist regimens） protocol was used in both groups， the treatment group was given sequential method of Cupai Decoction intervention on the basis of the control group， both groups treated in one COH period. The amount and duration of gonadotropins （Gn）， the number of retrieved eggs， the number of fertilization， fertilization rate， the number of high-quality embryo， high-quality embryo rate， ovarian hyperstimulation syndrome incidence were compared between the two groups. Results The quality embryo rate and fertilization rate of the observation group were higher than those of the control group （P<0.05）; there were no significant differences in COH indexes among different BMI patients in the observation group （P>0.05）， but the fertilization rate of overweight patients in the control group was significantly lower than that of normal BMI patients （P<0.05）， and the rate of excellent embryo had a downward trend compared with that of normal BMI patients （P=0.05）; in overweight patients， the fertilization rate and embryo excellent rate in observation group were higher than those in control group （P<0.05）. Conclusion Sequential method of Cupai Decoction intervention can achieve higher quality embryos in patients with PCOS undergoing COH， which lays a foundation for further improving the outcome of in vitro fertilization and embryo transfer.

〔Keywords〕 polycystic ovary syndrome; Cupai Decoction; sequential method; controlled ovarian hyperstimulation

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome， PCOS）是育齡期婦女常見的內(nèi)分泌代謝紊亂綜合征，其發(fā)病率在5%～15%[1]，具有排卵障礙、內(nèi)分泌異常、胰島素抵抗等特征，因此，PCOS患者的不孕存在高度異質(zhì)性。雖然輔助生殖技術(shù)已經(jīng)成為PCOS不孕患者的有效治療方案，但其獲卵率、活產(chǎn)率并不理想[2]。且PCOS患者在控制性超促排卵（controlled ovarian

hyperstimulation， COH）過程中易出現(xiàn)卵泡發(fā)育障礙以及卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome， OHSS）等情況[3]。如何提高輔助生殖治療的PCOS患者胚胎質(zhì)量、減少不良反應(yīng)的發(fā)生率，一直是臨床研究的熱點(diǎn)，其關(guān)鍵一環(huán)就是改善卵泡的發(fā)育，本研究旨在探索促排湯序貫治療對(duì)PCOS患者行COH的影響。

1 資料與方法

1.1? 一般資料

選取2018年8月至2019年12月在上海市第六人民醫(yī)院、上海市第八人民醫(yī)院就診行COH治療的PCOS患者60例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組30例。經(jīng)上海市第八人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意（滬八倫審2016006），研究入組的60例患者均完成治療方案及隨訪。兩組患者年齡、不孕時(shí)間、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index， BMI）、空腹血糖、基礎(chǔ)性激素水平、改良毛發(fā)評(píng)分法（modified Ferriman-Gallwey， mFG）、竇卵泡計(jì)數(shù)（antral follicle count， AFC）、胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance， HOMA-IR）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組具有可比性。見表1。

1.2? 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1? 診斷標(biāo)準(zhǔn)? 參照2003年鹿特丹會(huì)議推薦的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。（1）月經(jīng)稀發(fā)或無(wú)排卵;（2）臨床和/或生化有高雄激素表現(xiàn);（3）超聲檢查在月經(jīng)周期或黃體酮撤退后出血的3～5 d進(jìn)行，顯示雙卵巢卵泡≥12個(gè)，且直徑2～9 mm的小卵泡，即卵巢多囊樣改變，和（或）卵巢體積>10 mL[卵巢體積=0.5×長(zhǎng)（cm）×寬（cm）×厚（cm）]。至少符合上述2項(xiàng)并除外高雄激素血癥的其他疾病可診斷為PCOS。

1.2.2? 納入標(biāo)準(zhǔn)[5]? （1）符合診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）患者年齡<40歲，BMI：18～30 kg/m2;（3）男方精子質(zhì)量正常;（4）基礎(chǔ)卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone， FSH）<10 U/L;（5）無(wú)嚴(yán)重器質(zhì)性及精神疾病;（6）無(wú)反復(fù)流產(chǎn)史及中重度OHSS史;（7）至少3個(gè)月內(nèi)未服用類固醇激素藥物。

1.2.3? 排除標(biāo)準(zhǔn)[5]? （1）臨床失訪或未能遵醫(yī)囑治療者;（2）有血栓性疾病史者;（3）合并生殖系統(tǒng)器質(zhì)性問題，如輸卵管積水、未處理的宮腔粘連、曾行單側(cè)附件切除術(shù)、子宮畸形等病史者;（4）夫婦任一方染色體核型異常者及體外受精（in vitro fertilization， IVF）禁忌癥者。

1.3? 治療方法

兩組患者均采用COH（拮抗劑方案），取卵（取精）后行IVF，再行凍胚移植，及黃體支持的治療步驟。其中拮抗劑方案：在月經(jīng)周期的第3天使用75～300 IU注射用重組人促卵泡激素（瑞士默克雪蘭諾有限公司，批號(hào)：S20130055）啟動(dòng)，啟動(dòng)劑量根據(jù)患者的年齡、BMI、卵巢儲(chǔ)備及卵巢反應(yīng)性而定。每使用注射用重組人促卵泡激素4～5 d后根據(jù)患者對(duì)藥物的反應(yīng)性及時(shí)調(diào)整劑量。當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑≥14 mm，或雌二醇（estradiol， E2）>300 pg/mL，或黃體生成素（luteinizing hormone， LH）>10 IU/L時(shí)，開始皮下注射拮抗劑：醋酸加尼瑞克注射液（荷蘭N.V.Organon，批號(hào)：N028399）0.25 mg/d或注射用醋酸西曲克林（瑞士Merck Serono，批號(hào)：H20140476）;維持拮抗劑至使用注射用絨促性素（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，批號(hào)：H44020674）誘發(fā)排卵日。若直徑>18 mm，卵泡>3個(gè)時(shí)，用注射用絨促性素6 000～10 000 IU誘發(fā)排卵;若檢測(cè)E2在6 000 pg/mL，適當(dāng)選用醋酸曲普瑞林注射液（德國(guó)Ferring GmbH & Co. KG，批號(hào)：H20100365）聯(lián)合注射用絨促性素2 000 IU誘發(fā)排卵。35～36 h后超聲引導(dǎo)下行卵泡穿刺取卵，體外受精，胚胎培養(yǎng)3～5 d，全胚凍存。

觀察組在上述基礎(chǔ)上予中藥治療1個(gè)COH周期。（1）預(yù)處理期（COH前1個(gè)月）。促排湯：淫羊藿15 g，菟絲子10 g，枸杞子10 g，桑椹10 g，女貞子10 g，皂角刺10 g，莪術(shù)10 g，丹參15 g，虎杖10 g，生甘草10 g，黃連6 g，蒼術(shù)15 g，姜黃6 g。（2）促排期（COH期：從月經(jīng)第3天，即加用注射用重組人促卵泡激素日至誘發(fā)排卵日）。促排湯加澤蘭15 g，夏枯草9 g、浙貝母12 g、海藻9 g、昆布9 g。中藥飲片均由上海市第六人民醫(yī)院藥房提供，中藥予代煎，每袋200 mL，早、晚飯后各1袋溫服。

1.4? 觀察指標(biāo)

觀察患者促性腺激素（gonadotropins， Gn）使用總量和時(shí)間、獲卵數(shù)、受精數(shù)、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率，以及周期取消和OHSS發(fā)生情況等。其中受精率=（受精卵數(shù)/獲卵總數(shù)）×100%;優(yōu)質(zhì)胚胎率=（優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)/正常受精卵裂胚胎數(shù)）×100%[6]。HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mIU/L）/22.5，結(jié)果>2.69為胰島素抵抗[7]。根據(jù)我國(guó)成人BMI劃分標(biāo)準(zhǔn)，正常BMI為18.5≤BMI<24.0，超重為BMI≥24.0[8]。

1.5? 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料用“x±s”表示，符合正態(tài)分布的兩組樣本間采用t檢驗(yàn)，不符和則采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1? 兩組患者COH比較

60例患者均完成取卵周期，兩組獲卵數(shù)、受精數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組優(yōu)胚率、受精率高于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.2? 兩組內(nèi)不同BMI患者COH比較

觀察組中超重患者19人，BMI正常患者11人;對(duì)照組中超重患者20人，BMI正常患者10人。觀察組不同BMI患者間COH各項(xiàng)指標(biāo)均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但對(duì)照組中超重患者受精率顯著低于BMI正常患者（P<0.05），優(yōu)胚率較BMI正?；颊哂邢陆第厔?shì)（P=0.05）。超重患者中觀察組受精率和優(yōu)胚率高于對(duì)照組（P<0.05）。BMI正?；颊咧杏^察組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.3? 兩組患者并發(fā)癥和不良反應(yīng)情況的比較

兩組患者未有不適主訴（如頭暈、腹瀉等情況），兩組均無(wú)中重度OHSS的發(fā)生，肝腎功能均無(wú)異常波動(dòng)。

3 討論

PCOS患者在排卵障礙類不孕癥中約占70%[8]，且多需要內(nèi)分泌、生殖科等多學(xué)科的綜合干預(yù)治療，在生活方式和藥物等一線治療失敗時(shí)，可考慮輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology， ART）。隨著該技術(shù)在臨床不斷的深入實(shí)踐，多項(xiàng)研究已明確提示外源性激素的使用損害了線粒體功能或造成卵子透明帶顏色異常，由此，可能對(duì)卵母細(xì)胞的發(fā)育潛能存在不利的影響[9]。COH可能使卵泡過快發(fā)育導(dǎo)致成熟度缺乏，又可能改變卵細(xì)胞的表觀遺傳修飾，致使卵細(xì)胞質(zhì)量下降[10]。ART的發(fā)展過程中，中醫(yī)藥的參與率不高，但是中醫(yī)藥對(duì)于調(diào)經(jīng)種子，即現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所認(rèn)識(shí)的對(duì)生殖內(nèi)分泌軸的調(diào)控作用，效果明顯[11]。因此，中醫(yī)藥在COH過程中是否能改善卵巢過度敏感、卵泡發(fā)育不足、卵子質(zhì)量和利用率下降等一系列問題，值得當(dāng)代中醫(yī)工作者深入研究。

促排湯是我?？浦委烶COS的驗(yàn)方，前期的臨床及實(shí)驗(yàn)研究均提示具有改善代謝、氧化應(yīng)激、性激素水平的良好效果[12-13]。因此，本研究在預(yù)處理期采用促排湯，在促排移植期加澤蘭，夏枯草、浙貝母、海藻、昆布等治以散結(jié)破瘀、固守“通絡(luò)”法。從現(xiàn)代藥理學(xué)而言，化痰祛瘀散結(jié)中藥能改善卵巢血供和功能，提高卵泡質(zhì)量[14]。同時(shí)PCOS患者的卵巢體積較正常增大2～5倍，包膜增厚、堅(jiān)韌，切面見白膜較正常均勻性增厚2～4倍，鏡下見白膜增厚、硬化，皮質(zhì)層纖維化，細(xì)胞少，血管顯著存在，中醫(yī)可作為卵巢“癥瘕”辨治[15]，化痰祛瘀法可有效改善機(jī)體高雄性激素、高LH、高胰島素的抵抗?fàn)顟B(tài)，并改善卵子發(fā)育的微環(huán)境，提高卵子質(zhì)量[16]。補(bǔ)腎藥物的運(yùn)用可有助于減少外源性激素的用量[17]，同時(shí)可避免高雌激素、孕酮水平的出現(xiàn)，而出現(xiàn)早發(fā)黃素化等情況，影響卵子的質(zhì)量[18]。

本研究驗(yàn)證了在同等條件下，觀察組和對(duì)照組雖然獲卵數(shù)、受精數(shù)、胚胎著床數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;但觀察組患者優(yōu)胚率、受精率高于對(duì)照組，顯示了中醫(yī)藥干預(yù)后更符合PCOS患者COH時(shí)對(duì)于提高卵泡質(zhì)量的現(xiàn)代策略，且卵子利用率得到明顯提高，提示了中藥治療能提升卵母細(xì)胞質(zhì)量和胚胎發(fā)育潛能。另一方面，既往研究[19]已明確BMI既是PCOS發(fā)生發(fā)展的重要因素，也是COH的重要影響因素。此次研究也發(fā)現(xiàn)對(duì)照組中超重患者受精率顯著低于BMI正?；颊撸≒<0.05）;優(yōu)胚率較BMI正常患者有下降趨勢(shì)（P=0.05）。但在觀察組中通過促排湯序貫治療，不同BMI患者間COH各項(xiàng)指標(biāo)均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。進(jìn)一步分析結(jié)果顯示：超重患者中觀察組受精率和優(yōu)胚率均高于對(duì)照組（P<0.05）。提示中醫(yī)藥的干預(yù)，可能改善超重的PCOS患者更為復(fù)雜的代謝內(nèi)分泌失調(diào)，從而顯著影響卵子質(zhì)量，提高受精率、優(yōu)胚率。

本研究由于樣本量較少，且前期中藥干預(yù)時(shí)間較少，可能造成觀察組和對(duì)照組在COH中獲卵數(shù)、受精數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)雖呈現(xiàn)出差異趨勢(shì)，但無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，日后將優(yōu)化設(shè)計(jì)方案，擴(kuò)大病例數(shù)做進(jìn)一步研究。

中醫(yī)學(xué)源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，雖然COH是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的產(chǎn)物，但中醫(yī)整體觀、動(dòng)態(tài)觀、辨證論治[20]的特色優(yōu)勢(shì)可以在現(xiàn)代診療中融會(huì)貫通，指導(dǎo)當(dāng)代中醫(yī)工作者不斷解決臨床出現(xiàn)的新問題，提高臨床療效，減少不良事件的發(fā)生。

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