姜 楠，任海霞，莫廣艷 （. 中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心藥理科，北京 00700；. 天津市第一中心醫(yī)院藥學(xué)部，天津 009；. 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，廣西 南寧 500）

在美國疾病預(yù)防控制中心耐碳青霉烯類腸桿菌(CRE)控制指南（2012 年版）中，定義耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌 (CRKP)，是指在藥敏試驗中至少對厄他培南、美羅培南或亞胺培南其中之一者耐藥，且對頭孢曲松、頭孢噻肟及頭孢他啶耐藥的肺炎克雷伯菌(KP)。CRKP 引發(fā)的血流感染 (BSI)因藥物選擇有限，致死率高達(dá)54.3%[1]。長期規(guī)律血液透析(HD)的尿毒癥患者CRKP 血流感染時，因HD 的特殊性，更增加了治療難度，特別是使用氨基糖苷類藥物開展治療時。臨床藥師需要根據(jù)HD 患者代謝和排出的實際情況，結(jié)合藥動學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)理論對藥物選擇、劑量計算、以及給藥時間進(jìn)行優(yōu)化。本文以1 例 HD 尿毒癥患者為例，探討阿米卡星在治療合并CRKP 血流感染的透析患者時的經(jīng)驗和體會。

1 病史簡介

1.1 基本信息

患者男性，64 歲，農(nóng)民，身高176 cm，體重65 kg。主訴“間斷發(fā)熱2 d”，于2019 年10 月21 日入院。既往高血壓病史20 余年，多囊腎、多囊肝病史30 余年，癲癇病史1 年余，尿毒癥病史4 年，無尿狀態(tài)，規(guī)律血液透析4 年（每周一、三、五，2 次血液透析+1 次血液透析濾過），右側(cè)頸靜脈留置導(dǎo)管。2019 年1 月至9 月，患者因“多囊肝伴感染”多次入院治療，血培養(yǎng)多次報告超廣譜β 內(nèi)酰胺酶（ESBLs）陽性的KP，曾多次接受哌拉西林他唑巴坦、替加環(huán)素、米諾環(huán)素、美羅培南、法羅培南等治療。入院前2 d，患者再次無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高37.5 ℃，伴畏寒寒戰(zhàn)，腰痛及呃逆，無明顯咳嗽咳痰，服用“法羅培南”無明顯改善，為求進(jìn)一步診治再次入院。入院查體：體溫(T)38.6 ℃、脈搏(P)112 次/min、呼吸頻率(R)22 次/min、血壓(BP)117/97 mmHg?；颊叱事∶嫒荩粍芋w位，查體欠合作，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，腹部膨隆，無壓痛及反跳痛，移動性濁音陽性，肝腎區(qū)無叩痛。輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)(WBC) 10.74×109/L、中性粒細(xì)胞百分比(N%) 85.8%、血紅蛋白(Hb) 109 g/L、血小板(PLT) 117×109/L；血生化：尿素氮(BUN) 30.8 mmol/L、肌酐(Cr) 912μmol/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 6 U/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 8 U/L；C-反應(yīng)蛋白(CRP) 254 mg/L、降鈣素原(PCT) 17.35 ng/ml、血沉(ESR) 95 mm/h。腹部核磁示肝右葉多發(fā)片狀DWI 異常信號影，多囊肝，雙側(cè)多囊腎。胸部CT 未見異常。入院診斷：肝囊腫合并感染、尿毒癥、血液透析狀態(tài)、慢性左心功能不全、心功能Ⅲ級、心律失常、陣發(fā)性房顫。

1.2 治療經(jīng)過

入院當(dāng)日抽取靜脈血做細(xì)菌培養(yǎng)，經(jīng)驗性給予美羅培南0.5 g，1 次/d。治療期間，患者仍間斷發(fā)熱，體溫在37～38 ℃波動。10 月26 日化驗結(jié)果顯示：WBC 5.35×109/L、N% 71.2%、BUN 18.41 mmol/L、Cr 631μmol/L、CRP 179 mg/L、PCT 16.97 ng/ml、ESR 96 mm/h。10 月26 日細(xì)菌血培養(yǎng)為產(chǎn)絲氨酸碳青霉烯酶(KPC)的CRKP (藥敏見表1)。導(dǎo)管內(nèi)血培養(yǎng)陰性。臨床藥師對導(dǎo)管相關(guān)感染進(jìn)行評估：患者導(dǎo)管處皮膚干燥，無滲液，考慮血流感染與多囊肝伴發(fā)的感染可能性更大。藥敏結(jié)果示病原菌對氨基糖苷類藥物敏感。經(jīng)確認(rèn)，患者本人及家族成員無氨基糖苷類藥物的過敏史與不良反應(yīng)史。臨床藥師建議：選擇美羅培南聯(lián)合敏感藥物阿米卡星抗感染治療。美羅培南劑量增加至0.5 g 每12 h給藥1 次，延長滴注時間至2 h。阿米卡星首次劑量給予0.8 g，維持劑量0.2 g，于每次透析后給藥，滴注時間不少于30 min。

表1 患者肺炎克雷伯菌血培養(yǎng)和藥敏結(jié)果

10 月27 日，患者體溫恢復(fù)正常，病情緩解，查體：T 35.9 ℃、P 60 次/min、R 16 次/min、BP 148/93 mmHg。10 月29 日WBC 5.7×109/L、N% 59%、CRP 30.25 mg/L、PCT 3.92 ng/ml、ESR 67 mm/h。10 月30 日，患者血培養(yǎng)結(jié)果陰性，病情平穩(wěn)，未訴不適。11 月4 日，患者體溫、炎性指標(biāo)等檢測指標(biāo)均正常，在院期間，患者未出現(xiàn)頭暈、耳鳴等不良反應(yīng)。11 月8 日，患者遵醫(yī)囑出院。兩周后電話隨訪，患者未再出現(xiàn)發(fā)熱。

2 討論

2.1 氨基糖苷類藥物在CRKP-BSI 中的治療地位

CRKP 是一類具有較厚莢膜且大多數(shù)存在菌毛的 G?菌，較厚的莢膜與高耐藥性相關(guān)[2]。近5 年來，CRKP 的抗菌治療一般局限于頭孢他啶/阿維巴坦、美羅培南/維博巴坦、多粘菌素、替加環(huán)素、磷霉素、碳青霉烯類以及氨基糖苷類等藥物[3-7]。氨基糖苷類藥物因存在神經(jīng)毒性和腎毒性，較少用于一線治療，因此對許多耐藥菌仍有一定的敏感性，常常用于耐藥 G?菌的聯(lián)合治療。多項研究表明，氨基糖苷類與β-內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合治療 G?菌感染的休克患者時，尤其以碳青霉烯類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案與任何一種單藥治療方案相比可顯著降低患者病死率[8-9,10-11]。根據(jù)藥敏結(jié)果，藥師建議美羅培南抗感染治療聯(lián)合藥敏敏感且價格低廉的阿米卡星作為治療方案。阿米卡星可破壞KP 胞漿膜的完整性，通過抑制致病菌蛋白質(zhì)的合成發(fā)揮抑菌作用，對KP 的敏感率為85.7%[12]。

2.2 規(guī)律血液透析(HD)患者阿米卡星劑量如何調(diào)整

2.2.1 氨基糖苷類藥物藥動學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)特點(diǎn)及給藥方式

氨基糖苷類藥物是濃度依賴性的靜止期殺菌劑，有3 個PK/PD 特點(diǎn)：①預(yù)測療效的PK/PD 指標(biāo)主要為血藥峰濃度/最小抑菌濃度(cmax/MIC)≥8～10[13]或0～24 h 藥時曲線下面積/最小抑菌濃度(AUC0～24/MIC) ≥100[14]；②抗菌藥物后效應(yīng)(PAE)較長，阿米卡星對KP 的PAE>12 h[15]；③有耐藥適應(yīng)性，即接觸藥物暴露后細(xì)菌殺滅率降低，可能是細(xì)菌對藥物的攝取下調(diào)導(dǎo)致的[9]。氨基糖苷類藥物最理想的體內(nèi)過程，是獲得高的cmax，以及一段時間的無藥期，以減少適應(yīng)耐藥性。這是氨基糖苷類藥物提高給藥劑量、延長給藥間隔的理論基礎(chǔ)。對于腎臟功能正常的人群，氨基糖苷類藥物推薦的給藥方式多為每日劑量一次給予[9,14]。

2.2.2 氨基糖苷類藥物HD 患者的給藥時機(jī)選擇

氨基糖苷類藥物是中等分子量(465～600)的化合物，蛋白結(jié)合低，分布體積較小。HD 可以有效清除氨基糖苷類藥物。HD 患者，傳統(tǒng)的給藥方式是首劑給予腎功能正常患者的推薦劑量，每次透析后補(bǔ)充正常劑量的一半。有新的觀點(diǎn)提倡，每次HD 之前給予正常劑量[16-17]，或在透析過程中給藥，以獲得體內(nèi)較高的cmax，隨后由透析過程將體內(nèi)藥物濃度降低。但是這種給藥方式也有局限性：①必須依賴于準(zhǔn)確的HD 療程將藥物濃度降低，否則，會導(dǎo)致藥物蓄積，加重不良反應(yīng)。②對于可能因意外情況而中斷HD 的患者以及不能進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，有一定的風(fēng)險。③HD 患者無法完全排出體內(nèi)的氨基糖苷類藥物，不存在無藥期，不能減少細(xì)菌獲得性耐藥產(chǎn)生[18]。臨床藥師結(jié)合本例患者的癲癇病史，且我院尚未開展阿米卡星血藥濃度監(jiān)測的實際情況，仍建議選擇傳統(tǒng)的透析后補(bǔ)充低劑量的策略，醫(yī)生采納。

2.2.3 阿米卡星HD 患者給藥劑量計算

根據(jù)桑德?！犊刮⑸镏改稀罚ǖ?8 版）推薦，阿米卡星尿毒癥患者行血液透析的給藥方案為：①2 次/d 給藥方案：7.5 mg/kg，間隔48 h 再次給藥，做透析后額外增加3.75 mg/kg。②1 次/d 給藥方案：首劑(推薦劑量15 mg/kg)，間隔72 h+透析后額外補(bǔ)充3 mg/kg。根據(jù)PK/PD 理論，本例患者選擇1 次/d 的給藥方式。

Hideo[19]等對阿米卡星PK/PD 評價發(fā)現(xiàn)：對于MIC≤2 mg/L，10 mg/kg 可獲得>90%的治療目標(biāo)。本例患者校正體重68.8 kg，負(fù)荷劑量選擇10 mg/kg給藥，給藥劑量0.69 g。根據(jù)制劑規(guī)格0.2 g/支，給予0.8 g(11.6 mg/kg)，每日一次。維持劑量：每周一、三、五規(guī)律血透，每次透析后給藥0.2 g（3 mg/kg）?；颊哂盟幒?，第2 天體溫下降至正常。

2.3 尿毒癥患者使用阿米卡星安全性及相關(guān)監(jiān)護(hù)指標(biāo)

氨基糖苷類藥物可導(dǎo)致聽覺、前庭毒性和腎臟毒性以及神經(jīng)肌肉阻滯。氨基糖苷類耳毒性發(fā)生率為15%～20%，通常表現(xiàn)為聽力下降或損失，以及前庭損害，同時使用其他腎毒性藥物時[20]，須關(guān)注耳毒性反應(yīng)。

氨基糖苷類藥物存在腎損害、神經(jīng)肌肉病、食物中毒、低鈣血癥，同時使用肌松藥時，需關(guān)注可能出現(xiàn)呼吸衰竭等嚴(yán)重不良反應(yīng)[21]。神經(jīng)肌肉阻滯的發(fā)生與滴速有關(guān)，滴注時間至少30 min 以上。本例患者未出現(xiàn)聽力損傷及神經(jīng)肌肉阻滯不良反應(yīng)。