盧 進(jìn)，趙新才，陳蓓蓉，趙 赟，王 婧，霍 炎 （上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院藥劑科，上海 200233）

根據(jù)國(guó)際疼痛研究學(xué)會(huì)（International Association for the Study of Pain，IASP）對(duì)疼痛的定義，疼痛是伴隨真實(shí)或潛在性組織損傷或者根據(jù)這種損傷所描述的不愉快的感覺(jué)和情感體驗(yàn)[1]。疼痛也是惡性腫瘤的最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，尤其是在癌癥晚期，約有70%的癌癥患者會(huì)并發(fā)疼痛癥狀，癌癥疼痛極為劇烈，嚴(yán)重影響患者的心理與生理，降低其生活質(zhì)量和生存期[2-3]。目前，阿片受體激動(dòng)劑嗎啡仍是中重度癌痛的一線治療藥物，合成的長(zhǎng)效阿片受體激動(dòng)劑（如羥考酮緩釋片）得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。然而，人體對(duì)阿片類藥物的敏感度個(gè)體差異較大，且缺乏劑量標(biāo)準(zhǔn)。眾所周知，長(zhǎng)期使用阿片類藥物有易成癮性等特點(diǎn)，不當(dāng)使用易給患者帶來(lái)嚴(yán)重不良反應(yīng)[4-5]，如呼吸抑制、便秘、皮膚瘙癢等。

現(xiàn)對(duì)1 例轉(zhuǎn)移性乳腺癌術(shù)后伴癌痛患者的用藥治療過(guò)程中，藥師對(duì)患者的治療用藥進(jìn)行分析，及時(shí)和醫(yī)師溝通，并對(duì)此癌痛患者的治療進(jìn)行了用藥干預(yù)、藥學(xué)監(jiān)護(hù)及用藥健康教育，保證患者的合理用藥。

1 病例概況

患者，女性，54 歲。于2018 年5 月24 日至上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院腫瘤科就診，主訴“右乳腺癌術(shù)后，胸悶、反復(fù)咳嗽，胸壁肋骨疼痛劇烈，自服西樂(lè)葆后，疼痛仍無(wú)緩解”，遂來(lái)我院治療?；颊呒韧罚河胰橄侔┬g(shù)后復(fù)發(fā)，縱膈轉(zhuǎn)移，曾于2018 年4 月中旬在腫瘤科給予吉西他濱加順鉑方案化療?；颊咴蚍磸?fù)咳嗽，并出現(xiàn)左側(cè)胸壁肋骨疼痛，于2018 年5 月4 日至腫瘤科就診，當(dāng)日腫瘤科醫(yī)師給予磷酸可待因、羥考酮緩釋片、西樂(lè)葆口服治療咳嗽和緩解癌痛。此次癌痛劇烈難忍，來(lái)到腫瘤科進(jìn)一步治療。

臨床診斷：右乳腺癌術(shù)后縱膈轉(zhuǎn)移，癌癥爆發(fā)痛，頑固性咳嗽，全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。

2 治療過(guò)程

患者曾因右乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)，縱膈轉(zhuǎn)移，右胸腔積液，導(dǎo)致胸悶、咳嗽來(lái)院就診，于2018 年4 月中旬采用GP 方案治療。具體的治療方法：吉西他濱（GEM）1.3 g 靜脈滴注，第 1、8 天，并給予胸腔灌注順鉑（DDP）60 mg 化療，化療進(jìn)展順利，化療后癥狀消退。

2018 年5 月4 日，患者反復(fù)咳嗽，并出現(xiàn)左側(cè)胸壁肋骨疼痛。本院腫瘤科診斷為右乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)；癌痛綜合證；頑固性咳嗽。疼痛評(píng)分（NRS 評(píng)分）得分5 分，提示中度疼痛，臨床給予磷酸可待因每次15 mg，口服，每日 3 次；羥考酮緩釋片每次10 mg，口服，每日2 次；西樂(lè)葆每次200 mg，口服，每日2 次。以上方案為治療咳嗽和緩解癌痛。

2018 年5 月24 日，患者因反復(fù)咳嗽，胸壁肋骨疼痛劇烈，至腫瘤科就診。臨床診斷為癌癥爆發(fā)痛，頑固性咳嗽，右乳腺癌術(shù)后，骨ECT 檢查診斷為全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。疼痛評(píng)分（NRS）評(píng)分7 分，提示重度疼痛，臨床最初處方給予鹽酸嗎啡片每次10 mg，口服，每日 3 次；羥考酮緩釋片每次10 mg，口服，每日2 次；磷酸可待因每次30 mg，口服，每日 3 次，治療頑固性咳嗽和癌癥爆發(fā)痛。藥師審核處方發(fā)現(xiàn)，嗎啡類在鎮(zhèn)痛同時(shí)可發(fā)揮強(qiáng)大的鎮(zhèn)咳作用，與可待因存在用藥疊加，所以提示并建議醫(yī)生避免重復(fù)用藥。另外，考慮該患者右乳腺癌術(shù)后，全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移診斷明確，藥師即建議醫(yī)生給予患者雙膦酸鹽類藥物緩解骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛。藥師與醫(yī)師溝通后，醫(yī)師接受藥師的建議，患者處方調(diào)整為鹽酸嗎啡片每次10 mg，口服，每日 3 次；羥考酮緩釋片每次10 mg，口服，每日2 次；注射用唑來(lái)膦酸（艾朗）每次4 mg，靜脈滴注，1 次/3～4 周。

此后醫(yī)師及藥師電話隨訪，該患者自訴咳嗽、疼痛癥狀好轉(zhuǎn)，NRS 評(píng)分 1～2 分。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 監(jiān)護(hù)點(diǎn)1：鎮(zhèn)痛、止咳方案評(píng)估

患者2018 年5 月24 日主訴胸壁肋骨疼痛劇烈，NRS 評(píng)分7 分，屬重度疼痛。針對(duì)癌癥爆發(fā)痛，醫(yī)師增加鹽酸嗎啡片進(jìn)行治療。

根據(jù)WHO 的推薦,阿片類藥物作為中、重度癌痛患者的疼痛治療應(yīng)當(dāng)遵循首選口服給藥、緩釋制劑為基礎(chǔ)按時(shí)給藥，即釋制劑控制爆發(fā)性疼痛，根據(jù)疼痛的控制情況個(gè)體化調(diào)整給藥劑量的治療原則[4]。癌癥疼痛診療規(guī)范（2011 年版）指出：在阿片類藥物滴定（即采用小劑量其實(shí)緩慢加量）時(shí)出現(xiàn)爆發(fā)痛時(shí)，可給予速釋阿片類藥物對(duì)癥處理。

藥師在審核此患者的用藥處方中發(fā)現(xiàn)，醫(yī)師增加鹽酸嗎啡片治療癌癥爆發(fā)痛，同時(shí)給予可待因口服治療頑固性咳嗽。藥師認(rèn)為嗎啡亦可在鎮(zhèn)痛同時(shí)發(fā)揮強(qiáng)大的鎮(zhèn)咳作用，同時(shí)給予可待因，屬于相同治療目的用藥疊加；另一方面，兩者均為阿片類藥物，加大患者用藥成癮性、耐受性及用藥依賴。藥師及時(shí)與醫(yī)師溝通后，醫(yī)師接受藥師的建議更改了處方。

3.2 監(jiān)護(hù)點(diǎn)2：非甾體類抗炎藥物的應(yīng)用

非甾體類抗炎藥常用于緩解輕度疼痛，或與阿片類藥物聯(lián)合用于緩解中、重度癌痛患者。處理疼痛時(shí)非甾體類抗炎藥的日限制劑量為：布洛芬2 400 mg/d，對(duì)乙酰氨基酚2 000 mg/d，塞來(lái)昔布400 mg/d[4]。此病例用法用量符合診療規(guī)范?；颊叽舜伪l(fā)癌痛，疼痛評(píng)分提示重度疼痛，遂停用非甾體抗炎類藥物，處理患者爆發(fā)痛采用嗎啡即釋片和羥考酮緩釋片聯(lián)用。使用阿片類藥物時(shí)，由于存在個(gè)體差異，阿片類藥物無(wú)理想標(biāo)準(zhǔn)用藥劑量，此時(shí)應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的病情，逐漸調(diào)整劑量，以獲得最佳用藥劑量，使疼痛得到緩解。

3.3 監(jiān)護(hù)點(diǎn)：全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移處理

根據(jù)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移和骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識(shí)，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移綜合治療的主要目標(biāo)是：①預(yù)防和治療骨相關(guān)事件；②緩解疼痛；③恢復(fù)功能，改善生活質(zhì)量；④控制腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)生存期。其中，骨調(diào)節(jié)藥物，雙膦酸鹽類可以預(yù)防和治療骨相關(guān)事件，減少和緩解骨疼痛。研究表明，雙膦酸鹽類藥物對(duì)緩解骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛具有較好的作用，目前在臨床廣泛應(yīng)用?？紤]注射用唑來(lái)膦酸和其他藥物沒(méi)有配伍禁忌，所以藥師建議醫(yī)生給予患者雙膦酸鹽類藥物輔助鎮(zhèn)痛。醫(yī)生接受藥師建議加用注射用唑來(lái)膦酸（艾朗），4 mg，靜脈滴注，每3～4 周1 次。療效滿意。

4 患者的用藥健康教育

阿片類藥物的成癮性大，長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生耐受性和依賴性。其不良反應(yīng)主要有：便秘、惡心、嘔吐、嗜睡、瘙癢、頭暈、尿潴留、譫妄、認(rèn)知障礙、呼吸抑制等。除便秘外，阿片類藥物的不良反應(yīng)大多是暫時(shí)性或可耐受的?；颊咴谑褂冒⑵愃幬镦?zhèn)痛的同時(shí)，應(yīng)注意預(yù)防和處理阿片類止痛藥的不良反應(yīng)。如果患者出現(xiàn)嘔吐、惡心等不舒服，可加用止吐藥等治療。如出現(xiàn)便秘等不適，加用乳果糖等藥物治療。另患者需主動(dòng)向醫(yī)護(hù)人員描述疼痛的程度，采用量表評(píng)測(cè)等方式評(píng)分，以便醫(yī)護(hù)人員了解情況，調(diào)整用藥方案。

5 討論

雙膦酸鹽類藥物是目前常規(guī)的治療骨轉(zhuǎn)移藥物，其中，第三代雙膦酸鹽藥物唑來(lái)膦酸對(duì)破骨細(xì)胞活性的抑制作用最強(qiáng)。雙膦酸鹽可抑制破骨細(xì)胞的成熟，并且可以抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收作用，從而抑制骨的降解，還可減少和緩解骨疼痛，達(dá)到預(yù)防與治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的目的。

需要注意的是，首次使用雙膦酸鹽，應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)患者血清電解質(zhì)水平，重點(diǎn)關(guān)注血清鈣、磷酸鹽、鎂以及血肌酐的水平，如血清中鈣、磷和鎂含量降低，應(yīng)給予補(bǔ)充治療。另外，鑒于國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，少數(shù)患者在長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽后有發(fā)生下頜骨損傷和腎功能損傷等風(fēng)險(xiǎn)，所以患者在使用雙膦酸鹽前應(yīng)進(jìn)行口腔檢查，用藥期間注意每日口腔清潔，注意有無(wú)下頜骨酸痛、頜骨壞死，盡量避免包括拔牙等口腔手術(shù)；用藥期間注意有無(wú)全身或頭面部水腫、腎功能異常，如出現(xiàn)腎功能損傷，應(yīng)停藥并聯(lián)系醫(yī)生處理。

目前，在癌癥疼痛三階梯治療中，對(duì)于中、重度疼痛（NRS>4 分；VAS>4 分），推薦直接使用強(qiáng)阿片類藥物治療。但是阿片類止痛藥的療效及安全性存在較大個(gè)體差異，需要逐漸調(diào)整劑量，以獲得最佳用藥劑量。重復(fù)用藥及藥物用法不合理無(wú)疑會(huì)增加患者負(fù)擔(dān)，影響臨床治療。

本病例中藥師針對(duì)不合理鎮(zhèn)痛用藥的醫(yī)囑進(jìn)行干預(yù)，對(duì)患者進(jìn)行健康教育后，臨床上在藥物用法用量、重復(fù)用藥等問(wèn)題上有所改善。臨床藥師對(duì)于臨床中存在的常見(jiàn)用藥問(wèn)題，及時(shí)和醫(yī)生溝通、討論，可以增強(qiáng)醫(yī)生合理用藥意識(shí)，進(jìn)一步提高臨床合理用藥的水平，這是臨床藥學(xué)的重要內(nèi)容[14]。開(kāi)展一體化全方位藥學(xué)服務(wù)（藥學(xué)監(jiān)護(hù)、藥學(xué)干預(yù)、用藥咨詢）是藥師工作的內(nèi)容和責(zé)任，是現(xiàn)代藥學(xué)服務(wù)模式的核心內(nèi)容。