裘燕 呂婷婷

DOI：10.16660/j.cnki.1674-098X.2101-5640-9879

摘? 要：制藥企業(yè)的數(shù)據(jù)完整性要求已經(jīng)越來(lái)越受到大家的重視，結(jié)合目前官方檢查發(fā)出的缺陷情況來(lái)說(shuō)，仍有一部分制藥企業(yè)在數(shù)據(jù)完整性方面存在問(wèn)題。為了能夠更好地解決制藥企業(yè)的數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題，本文通過(guò)對(duì)常見的數(shù)據(jù)完整性缺陷的研究，做了一些分析和總結(jié)，同時(shí)通過(guò)實(shí)際工作中數(shù)據(jù)完整性的常見問(wèn)題及導(dǎo)致數(shù)據(jù)不完整的原因，來(lái)探討如何更好地提高制藥企業(yè)的數(shù)據(jù)完整性。

關(guān)鍵詞：制藥企業(yè) 數(shù)據(jù)完整性 問(wèn)題分析 提升數(shù)據(jù)管理

中圖分類號(hào)：F426.72 ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? 文章編號(hào)：1674-098X（2021）03（c）-0180-03

Discussion on Data Integrity in Pharmaceutical Enterprise

QIU Yan? LV Tingting

（Xinchang Pharmaceutical Factory， Zhejiang Medicine Co.， Ltd. ， Xinchang， Zhejiang Province， 312500 China）

Abstract： The data integrity requirements of pharmaceutical enterprises have attracted more and more attention. According to the defects issued by the current official inspection， there are still some pharmaceutical enterprises that have problems with data integrity. In order to solve the data integrity problem of pharmaceutical enterprises better， this paper analyzes and summarizes the common data integrity defects， and discusses how to better improve the data integrity of pharmaceutical enterprises through the common problems of data integrity in practical work and the reasons leading to incomplete data.

Key Words： Pharmaceutical enterprises; Data integrity; Problem analysis; Improving data management

1? 數(shù)據(jù)完整性的要求和重要性

“Data Integrity”（數(shù)據(jù)完整性），指原數(shù)據(jù)沒(méi)有變更，沒(méi)有被意外地或蓄意修改、變換或損害的情況，究其含義和實(shí)際要求，“Integrity”不僅只是“完整”的意思，它還有一層更深的含義即“真實(shí)”。結(jié)合官方檢查的需要，數(shù)據(jù)完整性對(duì)數(shù)據(jù)提出的要求包含了更多的內(nèi)容，包括所有的數(shù)據(jù)都被保存并可用;數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、錯(cuò)誤或修訂都要有書面記錄;記錄的所有內(nèi)容與其發(fā)生的時(shí)間順序一致;記錄應(yīng)在活動(dòng)發(fā)生的同時(shí)進(jìn)行;保存原始數(shù)據(jù)，采用機(jī)器打印資料或者經(jīng)確認(rèn)的復(fù)印件，應(yīng)保存在經(jīng)批準(zhǔn)的媒體上（紙質(zhì)或電子）;要有規(guī)定的保存周期，并且可供審計(jì)檢查使用等。

為什么確保不破壞數(shù)據(jù)完整性是如此重要？首先，對(duì)于制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，數(shù)據(jù)完整性是最基礎(chǔ)的要求，只有保證數(shù)據(jù)的完整性，才能在根本上保證從藥品的研發(fā)到藥品的上市銷售、退市，整個(gè)藥品生命周期都實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)管理的零風(fēng)險(xiǎn)，保證制藥企業(yè)的正常運(yùn)行;其次，報(bào)告準(zhǔn)確、正確的數(shù)據(jù)是我們的法律義務(wù)，我們有責(zé)任和義務(wù)向法規(guī)部門、客戶等提供真實(shí)完整的數(shù)據(jù)[1]。

2? 數(shù)據(jù)完整性現(xiàn)狀及常見缺陷

數(shù)據(jù)完整性在國(guó)內(nèi)的出現(xiàn)，其中一個(gè)人起到了很大作用，那就是被冠以“殺手”之稱的Peter Baker，此檢察官在駐印度和中國(guó)期間，針對(duì)數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題頻發(fā)警告信，導(dǎo)致很多中國(guó)制藥企業(yè)連續(xù)中招，可以說(shuō)國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)完整性的進(jìn)步與發(fā)展和他有很大的關(guān)系。

大家如果去FDA官網(wǎng)上查看警告信就會(huì)發(fā)現(xiàn)，涉及到實(shí)驗(yàn)室問(wèn)題的數(shù)據(jù)完整性缺陷相當(dāng)多，這是因?yàn)閷?shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)量非常龐大，稍一不慎就會(huì)成為重災(zāi)區(qū)。FDA在檢查時(shí)所有寫入483警告信的問(wèn)題都會(huì)清楚地寫明違反的法規(guī)條款，總結(jié)發(fā)現(xiàn)基本都是以下法規(guī)：21CFR part210和211;21CFR part 11;FD&CA。

根據(jù)以上的法律法規(guī)，F(xiàn)DA關(guān)于數(shù)據(jù)完整性的缺陷一般可以分為以下幾類：（1）未能防止對(duì)數(shù)據(jù)未授權(quán)的訪問(wèn)和更改，不能防止電子原始數(shù)據(jù)的篡改和刪除。這條缺陷主要包括以下幾個(gè)方面：系統(tǒng)審計(jì)追蹤顯示數(shù)據(jù)或時(shí)間更改;操作人員共同使用賬號(hào)密碼;產(chǎn)品進(jìn)行未經(jīng)說(shuō)明或論證的“預(yù)測(cè)”或者“復(fù)試”;存在原始數(shù)據(jù)刪除;有審計(jì)追蹤但功能未被激活或功能被人為關(guān)閉;人為記錄與電子記錄不一致。（2）數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)前未運(yùn)行系統(tǒng)適用性。（3）記錄填寫不完整。

除此之外，中國(guó)在自2015年12月實(shí)施的GMP附錄計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)中使用的“數(shù)據(jù)完整性”以來(lái)，在飛檢中也查出了許多數(shù)據(jù)完整性的問(wèn)題，主要缺陷如下：計(jì)算機(jī)登錄沒(méi)有進(jìn)行賬號(hào)密碼管理，多人共用一個(gè)賬號(hào)，無(wú)權(quán)限管理;電腦時(shí)間沒(méi)有鎖定，可以進(jìn)行隨意修改;電子數(shù)據(jù)未進(jìn)行備份;沒(méi)有及時(shí)、真實(shí)記錄;無(wú)審計(jì)追蹤功能[2]。

綜上所述，無(wú)論是FDA警告信還是國(guó)內(nèi)的飛行檢查，涉及的數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題都是大同小異的，不外乎這幾個(gè)方面：賬戶權(quán)限、審計(jì)追蹤、數(shù)據(jù)備份、沒(méi)有及時(shí)、真實(shí)記錄等。

3? 常見的數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題

基于上述的數(shù)據(jù)完整性的問(wèn)題，結(jié)合實(shí)際工作情況進(jìn)行討論。

3.1 賬戶和權(quán)限管理問(wèn)題

首先公司肯定是已經(jīng)建立了書面的規(guī)程來(lái)對(duì)系統(tǒng)的用戶進(jìn)行分類，根據(jù)實(shí)際需要設(shè)計(jì)/設(shè)置權(quán)限分級(jí)，一般可以分為四級(jí)，如管理員、工程師、操作員、訪客，然后根據(jù)各個(gè)賬戶的需要進(jìn)行權(quán)限的分配，用戶權(quán)限變更時(shí)，也需要按照規(guī)定的流程進(jìn)行新增、激活、鎖定或注銷，并對(duì)賬戶密碼的難易程度、密碼周期等進(jìn)行規(guī)定[3]。雖然文件上對(duì)上述的幾項(xiàng)都會(huì)有明文的規(guī)定，但是實(shí)際工作中還是會(huì)出現(xiàn)一些問(wèn)題：

在實(shí)驗(yàn)室管理中，產(chǎn)品開出報(bào)告單前都應(yīng)該由QC的QA去完成產(chǎn)品相關(guān)的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的審計(jì)追蹤，但系統(tǒng)在用戶權(quán)限分配時(shí)并沒(méi)有單獨(dú)設(shè)定這個(gè)角色，可能統(tǒng)一地歸納在管理員一類上，所有QA進(jìn)行檢查時(shí)，使用的角色和權(quán)限都是管理員。雖然QA也有獨(dú)立的賬戶和密碼，但是分配的權(quán)限還是不合理的，應(yīng)為會(huì)增加一些超出工作上所需要的權(quán)限，這就存在權(quán)限分配不當(dāng)?shù)默F(xiàn)象，當(dāng)然這個(gè)問(wèn)題很大一部分也是設(shè)備設(shè)施硬件上存在的一個(gè)問(wèn)題。

在實(shí)際工作中也發(fā)現(xiàn)過(guò)賬戶權(quán)限設(shè)置錯(cuò)誤的例子，比如某管理員的賬戶在錯(cuò)誤登錄6次后，在第7次成功登錄，而文件上卻確定最多允許錯(cuò)誤登錄次數(shù)為5次，經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)這種情況時(shí)系統(tǒng)分配權(quán)限錯(cuò)誤而導(dǎo)致的。

3.2 審計(jì)追蹤問(wèn)題

在2014年的一次審計(jì)中，本公司的質(zhì)量分析部門第一次被提出了審計(jì)追蹤的缺陷，從而開始建立QC的LIMS系統(tǒng)。哪些設(shè)備設(shè)施需要建立審計(jì)追蹤？法規(guī)中對(duì)于審計(jì)追蹤的要求如下：

（1）MHRA的GMP數(shù)據(jù)完整性定義和行業(yè)指南中規(guī)定：如果計(jì)算機(jī)系統(tǒng)用于電子捕獲、處理、報(bào)告或存儲(chǔ)原始數(shù)據(jù)，系統(tǒng)審計(jì)應(yīng)能保持提供全面審計(jì)最終的保存。

（2）WHO數(shù)據(jù)完整性指南：良好的數(shù)據(jù)和記錄規(guī)范中規(guī)定，所有新的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)都應(yīng)考慮使用適當(dāng)?shù)膶徲?jì)追蹤功能的要求，在缺乏計(jì)算機(jī)生成審計(jì)追蹤的計(jì)算化系統(tǒng)中，人員可以用代替的方法或其他符合GxP法規(guī)期望的紙質(zhì)和電子記錄結(jié)合的方式為可追蹤性來(lái)記錄行動(dòng)中的什么、誰(shuí)、什么時(shí)候、為什么[4]。

我們公司對(duì)于成品放行的部分項(xiàng)目（雜質(zhì)、含量等）和高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品（非終端滅菌產(chǎn)品）的關(guān)鍵設(shè)備（配液系統(tǒng)、凍干機(jī)等）都安裝了審計(jì)追蹤。當(dāng)然不是有審計(jì)追蹤就萬(wàn)事大吉了，它只是一個(gè)記錄儀，能客觀記錄所有發(fā)生的事實(shí)，但具體還是要靠我們自己去做。在實(shí)際工作中，常見的審計(jì)追蹤相關(guān)的問(wèn)題，有以下幾種：人為關(guān)閉審計(jì)追蹤或設(shè)備具有該功能但未被開啟;審計(jì)追蹤內(nèi)容被覆蓋;沒(méi)有進(jìn)行數(shù)據(jù)備份管理;審計(jì)追蹤在被審核時(shí)，存在問(wèn)題單未被發(fā)現(xiàn)。

3.3 數(shù)據(jù)備份問(wèn)題

在日常工作中，關(guān)于數(shù)據(jù)備份的問(wèn)題需要注意以下幾點(diǎn)：數(shù)據(jù)備份的頻率（需要考慮設(shè)備本身的內(nèi)存）;不僅包括產(chǎn)品相關(guān)的數(shù)據(jù)還應(yīng)包括所有的審計(jì)追蹤;數(shù)據(jù)備份和恢復(fù)需要進(jìn)行驗(yàn)證;備份的數(shù)據(jù)需要進(jìn)行存檔和確認(rèn);至少應(yīng)一式兩份存放在不同的地方。

在實(shí)際工作中，遇到的常見的數(shù)據(jù)備份的問(wèn)題主要有：從來(lái)沒(méi)有對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行備份或數(shù)據(jù)備份不完整;沒(méi)有規(guī)定備份的周期，導(dǎo)致原始數(shù)據(jù)一直保持在本地電腦上;因?yàn)樵O(shè)備自身內(nèi)存的問(wèn)題，數(shù)據(jù)存滿后會(huì)被自動(dòng)覆蓋，從而導(dǎo)致數(shù)據(jù)丟失。

3.4 真實(shí)、及時(shí)記錄問(wèn)題

這個(gè)問(wèn)題和上面的問(wèn)題相比，看上去好像很簡(jiǎn)單，但是卻是我們?nèi)粘９ぷ髦凶罱?jīng)常碰到的問(wèn)題，小到人員提早滯后記錄，大到數(shù)據(jù)的造假，總是屢禁不止。

4? 如何保護(hù)或確保數(shù)據(jù)完整性、提升數(shù)據(jù)完整性管理

在制藥體系中，數(shù)據(jù)完整性與企業(yè)的軟硬件水平，管理體系和人員的GMP意識(shí)都息息相關(guān)。那么如何保護(hù)或確保數(shù)據(jù)的完整性呢？

對(duì)于人工數(shù)據(jù)的管理，由于記錄的數(shù)據(jù)是作為一個(gè)行為的結(jié)果而產(chǎn)生的，它直接或間接地受到人員主觀或客觀的影響，因此必須加強(qiáng)對(duì)人員的培訓(xùn)，提高企業(yè)員工意識(shí)。由于每個(gè)人的教育背景、工作經(jīng)歷和法律法規(guī)的認(rèn)識(shí)程度不同，對(duì)于數(shù)據(jù)完整性的理解和可能產(chǎn)生的影響也因人而異。企業(yè)很多員工不是不想去做，而是不知道要怎么做和這么做的意義是什么。因此，在日常工作中，要多開展數(shù)據(jù)完整性相關(guān)知識(shí)和實(shí)際案例的培訓(xùn)，讓數(shù)據(jù)完整性概念深入人心，時(shí)時(shí)都能按照規(guī)程去執(zhí)行，形成一種良好的企業(yè)氛圍和質(zhì)量文化。對(duì)于電子數(shù)據(jù)的管理，為了保證數(shù)據(jù)的完整性，還應(yīng)通過(guò)相關(guān)活動(dòng)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行管理和控制[5]。包括但不局限于：

（1）分配和維護(hù)系統(tǒng)的訪問(wèn)權(quán)限。GxP相關(guān)數(shù)據(jù)所在計(jì)算機(jī)的系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證檢查以保證只有被授權(quán)用戶才可以使用。對(duì)GxP相關(guān)數(shù)據(jù)所在計(jì)算機(jī)的系統(tǒng)進(jìn)行權(quán)限控制，使用人員必須經(jīng)過(guò)培訓(xùn)、考試合格，并經(jīng)授權(quán)后方可分配相關(guān)權(quán)限，以防止對(duì)電子數(shù)據(jù)進(jìn)行不正當(dāng)?shù)木庉?、變更、刪除。同時(shí)，對(duì)GxP相關(guān)數(shù)據(jù)所在的計(jì)算機(jī)的系統(tǒng)時(shí)間進(jìn)行保護(hù)，并定期檢查其準(zhǔn)確性[6]。

（2）對(duì)數(shù)據(jù)或電子記錄的修改、變更的控制。確保所有的數(shù)據(jù)改變不能使先前的數(shù)據(jù)信息被覆蓋，同時(shí)保證所有數(shù)據(jù)的改變應(yīng)保持以時(shí)間順序產(chǎn)生和修改的審核跟蹤記錄。

（3）審計(jì)跟蹤。應(yīng)建立、激活安全的、計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的、時(shí)間印記的審計(jì)跟蹤功能，以便獨(dú)立的記錄操作者登錄和對(duì)數(shù)據(jù)的關(guān)鍵操作，包括新建、修改、刪除、重命名等自動(dòng)記錄時(shí)間、人員、備注（可選）等信息，必要時(shí)，需可以追溯到數(shù)據(jù)的歷史版本。同時(shí)，需要安排專人定期對(duì)數(shù)據(jù)審計(jì)跟蹤信息進(jìn)行檢查。

（4）數(shù)據(jù)備份、存檔和確認(rèn)。應(yīng)定期對(duì)GxP相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行備份、確認(rèn)和存檔。

（5）防病毒。為了保證數(shù)據(jù)完整性，應(yīng)通過(guò)一系列措施來(lái)防止GxP數(shù)據(jù)所在的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)受到病毒的入侵和攻擊，包括但不局限于：由系統(tǒng)管理人員安裝防病毒軟件并定期更新病毒庫(kù);除系統(tǒng)管理人員外，任何系統(tǒng)使用人員不得隨意停用、修改殺毒軟件的設(shè)置;除特殊情況外，禁止使用USB閃存盤、移動(dòng)硬盤等外部存儲(chǔ)設(shè)備;定期查殺病毒。

（6）數(shù)據(jù)恢復(fù)和應(yīng)急計(jì)劃。建立業(yè)務(wù)持續(xù)計(jì)劃和應(yīng)急計(jì)劃，定義故障之后如何繼續(xù)業(yè)務(wù)和數(shù)據(jù)處理過(guò)程中業(yè)務(wù)中斷之后的恢復(fù)流程所需要的步驟以及如何管理中斷期間產(chǎn)生的數(shù)據(jù)。

由于公司配備的設(shè)備設(shè)施的不同，有的企業(yè)在硬件上就已經(jīng)不能滿足設(shè)備完整性的要求，而更新設(shè)備或原有的軟件系統(tǒng)需要一筆價(jià)格不菲的投資，且無(wú)法短期內(nèi)看到利益。但從企業(yè)長(zhǎng)遠(yuǎn)的發(fā)展角度來(lái)看，數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)外檢查的重點(diǎn)，完善數(shù)據(jù)完整性的企業(yè)才能更好地保證生產(chǎn)及檢測(cè)等各個(gè)環(huán)節(jié)處于受控狀態(tài)之下。

5? 結(jié)語(yǔ)

數(shù)據(jù)完整性是現(xiàn)代制藥體系的關(guān)鍵要素和基本要求，也是行業(yè)生存、發(fā)展的需要。進(jìn)一步完善數(shù)據(jù)完整性，可以使企業(yè)在激烈的行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)中更具有議價(jià)籌碼。本文通過(guò)數(shù)據(jù)完整性常見缺陷的分析，提出了相應(yīng)的整改措施，以此來(lái)完善和推進(jìn)企業(yè)的健康發(fā)展。

參考文獻(xiàn)

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