張浩宇 胡志剛 宋新宇

三峽大學 第一臨床醫(yī)學院(宜昌市中心人民醫(yī)院) 呼吸與危重癥醫(yī)學科二病區(qū),宜昌 443003

淋巴管平滑肌瘤病 (lymphangioleiomyomatosis,LAM)是與結節(jié)硬化癥等相關的罕見疾病,結節(jié)病多數起病隱匿,臨床上表現多樣性。但結節(jié)病伴發(fā)LAM 在國內外文獻中暫無報道。本文報道1例48歲的結節(jié)病女性患者逐步出現LAM 的完整過程,并對國內外結節(jié)病合并LAM的文獻進行復習,探討此類疾病的臨床特征和相關性。以提高結節(jié)病伴有LAM 的診治經驗。

1 臨床資料

1.1 病歷摘要 患者女,48歲,2001年在外院行縱隔淋巴結病理檢查考慮診斷為 “結節(jié)病”,給予糖皮質激素類藥物 (潑尼松7.5 mg/d)治療半年后自行停藥,于2012年9月11日開始我院門診復診,胸部CT 示:雙肺門及縱隔淋巴結腫大,考慮結節(jié)病;首次發(fā)現右上肺氣囊 (圖1A),此后多次復查胸部CT 發(fā)現肺氣囊稍有增加,未行診治。之后于2016年11月5日患者無明顯誘因出現自發(fā)性氣胸至我院門診行胸部CT 示:右側氣胸,肺壓縮約50%;雙肺多發(fā)肺囊腫,雙肺門淋巴結腫大 (圖2A),雙肺彌漫分布為主 (圖1B),行胸腔閉式引流后復查胸部CT 可見右側氣胸基本吸收。出院后又多次來我院門診復診查胸部CT仍可見雙肺彌漫性肺氣囊且數目逐漸增多,肺門淋巴結腫大較前略有縮小,遂調整為口服潑尼松 (2.5 mg/d)維持,肺部氣囊仍未行診治。直至2019年5月11日至我院門診復診行泌尿系平掃CT 又發(fā)現左腎乏脂肪錯構瘤及右腎錯構瘤 (圖1C),免疫病理:Melan-A (+),HMB-45 (散在+),SMA (+),S-100 (+),CD34 (血管+),Desmin (局灶+),Ki-67 (LI約10%+),H-Caldesmon(+),PCK [AE1/AE3](-)。綜合考慮診斷為 “右腎血管平滑肌瘤”,給予抗感染、解痙及對癥治療,術后恢復可。術后規(guī)律復診行胸部CT 示:雙側肺氣腫或肺氣囊逐漸 增 多 (圖 1D), 考 慮 淋 巴 管 平 滑 肌 瘤 病(lymphangiomyomatosis,LAM)可能,肺門淋巴結腫大較前明顯縮小 (圖2B)。為求進一步明確診斷患者于2019年12月前往北京協和醫(yī)院就診,雙肺CT 示:雙肺彌漫多發(fā)囊性病變,符合淋巴管平滑肌瘤;雙肺門和縱隔淋巴結腫大,符合結節(jié)病表現;行68CA-NEB PET-CT 符合肺淋巴管肌瘤病表現,行肺功能檢查提示中度阻塞性通氣功能障礙 (FEV1/FVC 69.59%)彌散功能降低 (DLCO SB 68.5%,DLCOCSB 68.5%),舒張試驗陰性;ACE 21 U/L;VEGF-D 542 ng/L。綜合考慮為 “淋巴管平滑肌瘤病結節(jié)病”,北京協和醫(yī)院給予口服潑尼松2.5 mg (1次/d)、西羅莫司2 mg (1次/d)等治療后稍好轉,服用西羅莫司2個月后自行停用,繼續(xù)口服潑尼松2.5 mg/d維持。于2020年5月6日患者因逐漸出現 “氣喘”和 “呼吸困難”收入我院呼吸內科。查體:意識清楚、精神欠佳,雙肺呼吸粗,雙肺未聞及干濕性啰音。既往無吸煙,否認家族遺傳病史。

入院診斷:淋巴管平滑肌病結節(jié)病。診療經過:入院后實驗室檢查:白細胞為4.99×109/L,中性粒細胞百分比79.2%,淋巴細胞百分比5.6%,可溶性抗原 (ENA):抗核抗體 (ANA-IgG)陽性,其他實驗室檢查結果均顯示陰性。胸部三維成像CT 仍可見雙側肺氣囊,大小不一 (圖1E),雙肺多發(fā)斑片影、雙肺門淋巴結較以往增多、增大,考慮結節(jié)病進展? (圖2C),支氣管鏡及病原學檢測均未見異常。予以波尼松30 mg,1次/d口服治療3周,每3周減少10 mg,直至維持量10 mg,1次/d,繼續(xù)服用西羅莫司2 mg,1次/d治療。治療7天后復查肺功能:中度阻塞性通氣功能障礙 (FEV1/FVC為62%,FEV1%pred為82%,輕度彌散功能下降DLCO%pred 為75%,DLCO/VA 為91%)較之前外院復查肺功能稍有惡化。遺憾的是患者拒絕行肺氣囊活檢。2020年6月16日開始來我院門診復診,胸部CT 示:雙肺斑片狀實變灶較前減少,肺部感染病灶較前大部分吸收 (圖1F)。肺門淋巴結腫大較前縮小 (圖2D),氣喘癥狀改善。

圖1 48歲女性結節(jié)病伴發(fā)淋巴管平滑肌瘤患者胸部CT 肺窗 A:首次發(fā)現右上肺氣囊,直徑為11.1 mm (圖A 箭頭)(2012年9月11日);B:右側氣胸,肺壓縮約50%;;雙肺多發(fā)肺囊腫,大小不一,最大直徑為12.1 mm,最小直徑1 mm,以雙肺彌漫分布為主 (箭頭)(2016年11月5日);C:泌尿系平掃CT 可見右腎外側圓形及團塊樣異常密度灶 (白箭頭),CT 值為-42 HU,大小約為5.2 cm,右腎另可見囊狀低密度影 (紅箭頭),大小約3.8 cm (2019年5月11日);D:術后復診可見雙側肺氣腫或肺氣囊增多(箭頭),大小不一,數量不等,直徑一般為2～20 mm,最大可達20.5 mm;E:胸部三維成像CT 仍可見雙側肺氣腫或肺氣囊 (箭頭),大小不一;較 (圖D)略縮小,最大直徑為15.3 mm,最小直徑為1.6 mm (西羅莫司治療2個月后)(2020年5月6日);F:較前 (圖E)可見雙肺斑片影減少,肺部感染病灶較前吸收,肺氣囊直徑最大為14.8 mm,較 (圖E)氣囊灶稍縮小 (箭頭),但雙肺彌漫的肺部囊性病變未明顯改善 (治療后1月余后復診)(2020年6月6日)

圖2 48歲女性結節(jié)病伴發(fā)淋巴管平滑肌瘤患者胸部CT 縱隔窗 A:雙肺門淋巴結腫大 (箭頭)(2016年11月5日);B:術后復診可見肺門淋巴結腫大較前明顯縮小 (箭頭)(調整激素治療后);C:胸部三維成像CT 雙肺多發(fā)斑片影、雙肺門淋巴結較以往增多、增大 (箭頭)考慮結節(jié)病進展? (2020年5月6日);D:可見肺門淋巴結腫大較圖 (C)明顯縮小 (箭頭),(治療后1個月余復診)(2020年6月16日)

2 文獻復習

文獻檢索發(fā)現國外共報道了結節(jié)病合并LAM 2例[1-2],2種疾病多為同時發(fā)現或LAM 后繼發(fā)結節(jié)病。本文描述了國內首例結節(jié)病后繼發(fā)LAM 的患者,查閱國內外文獻均無結節(jié)病伴發(fā)LAM 的報道。本文清晰地展示了結節(jié)病患者逐步出現淋巴管平滑肌瘤病的完整過程,并且有趣的是本文患者的結節(jié)病出現進展可能源于LAM 病的發(fā)生,兩者的聯系值得探索?；仡櫺苑治鲞@些病例的特征見表1。

表1 結節(jié)病合并/繼發(fā)LAM 臨床特點

臨床醫(yī)師首先應明確這些臨床表現、病理和影像學等異常參數是否由LAM、結節(jié)病、還是其他疾病的綜合引起,同時評估兩種疾病嚴重程度,隨訪中需注意是否出現疾病進展,這將對未來的治療選擇有重要的影響。

結節(jié)病可發(fā)生在任何年齡,臨床表現常有呼吸道癥狀,無任何特異性,最常見受累器官是縱隔淋巴結和肺部,病程進展和預后也可表現不同[3]。LAM 是主要發(fā)生在育齡期女性的一種罕見疾病,包括結節(jié)性硬化癥 (tuberous sclerosis complex,TSC)相關性LAM (TSC-LAM)和散發(fā)性LAM,認為TSC1或TSC2基因的突變激活雷帕霉素(m TOR)信號通路相關,TSC-LAM 更可能伴隨血管平滑肌瘤并涉及一個以上的額外肺區(qū)域,本例累及腎血管平滑肌,但本例患者并未行基因檢測,尚不能排除有結節(jié)硬化癥合并此病。臨床醫(yī)生在確診LAM 病同時還應該警惕結節(jié)硬化癥合并此類疾病的可能。LAM 病的臨床特點主要表現為復發(fā)性氣胸、進行性肺囊性改變、頑固性乳糜胸等,早年研究發(fā)現約50%的患者是以自發(fā)性氣胸為首發(fā)癥狀,而且整個病程中患者多合并有腎淋巴管平滑肌瘤的現象[4]。目前國外報道的結節(jié)病合并LAM 的2例中也有1例是以自發(fā)性氣胸為首發(fā)癥狀,隨后出現腎血管平滑肌瘤,與文獻報道相符。

LAM 的影像學多表現為彌漫性分布的薄壁囊腔,多個肺葉的囊腫為特征,通常為雙側,一般無肺內結節(jié)影和間質纖維化特征,可伴發(fā)有氣胸、胸腔積液及肺外血管平滑肌瘤等表現[5]。而結節(jié)病典型病理特征為非干酪性上皮細胞樣肉芽腫,有可能僅表現出胸部影像異常,也可表現肺纖維化及呼吸衰竭的癥狀[6]。本文1例及國外報道的2例均符合上述影像學特征。有研究報道囊性肺疾病通常是發(fā)生在晚期纖維化的上肺門區(qū)域,可發(fā)生在結節(jié)病中,但這并不常見[7]。根據典型的影像學特征,首先推測本例的囊性肺病主要是由LAM 引起。隨后根據相關病理性特點,免疫組織化學染色顯示平滑肌細胞陽性及特征性HMB45等均顯示陽性,綜合影像學表現及肺功能異常均是符合LAM 病,但確診仍還需要組織病理檢查。激素聯合免疫抑制劑治療后復查肺功能及肺部氣囊均無明顯變化?？紤]本例女性患者發(fā)病年齡較晚,LAM 進展速度慢,繼續(xù)隨訪觀察。

3 討論

通過檢索同時患有結節(jié)病合并LAM 2例發(fā)現結節(jié)病和LAM 可能存在共同的分子機制,早期就有報道m(xù) TOR 信號的失調與巨噬細胞肉芽腫的形成和結節(jié)病的進展有關[8],推測m TOR 通路的失調有可能在結節(jié)病的發(fā)病機制中發(fā)揮重要的作用。隨后研究進一步明確組織蛋白酶K 在肺LAM 的上皮樣細胞以及結節(jié)病的肉芽腫中表現出強烈的免疫反應性,其調節(jié)可能是通過m TOR 途徑得以實現[9]。又對m TOR 的信號通路展開研究發(fā)現此通路與促分裂素原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinases,MAPKs)有一定的整合作用。例如:血管內皮生長因子,可以誘導Akt、m TOR、s6k、S6 和MAPK-Erk 的磷酸化引起慢性炎癥疾病的發(fā)生,這也可能發(fā)生在結節(jié)病中[10],這也為結節(jié)病中持續(xù)產生的幾種炎性細胞因子提供了解釋,如TNF-α和IL-12。Linke等[8]發(fā)現TSC2缺乏引起m TORC1的激活會導致小鼠和人類肉芽腫性疾病,包括結節(jié)病。則發(fā)現若用m TOR 抑制劑阻止TSC中良性腫瘤和LAM 的進展,有可能會改善結節(jié)病的征象。但目前并沒有足夠的證據支持m TOR 抑制劑治療其他呼吸性疾病,還需要更多的研究來明確這些藥物的作用。

總之,LAM 是一種病因還不明確的罕見疾病,結節(jié)病患者伴發(fā)LAM 在臨床上易誤診、漏診。通過回顧性分析結節(jié)病合并LAM 3例,認為目前還不能證實LAM 和結節(jié)病的共同機制,但是可以推測m TOR 通路的失調在LAM和肺結節(jié)病之間存在聯系。未來也需要進一步的報告來證明以上假設。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突