張良登，姜敏，潘國(guó)鳳

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院，北京 100038

結(jié)直腸癌屬于我國(guó)高發(fā)惡性腫瘤，是影響患者生活質(zhì)量的重大健康難題，也是導(dǎo)致死亡的最主要惡性腫瘤之一[1-3]。西醫(yī)以手術(shù)為主，結(jié)合放化療、免疫治療及靶向治療的綜合方案，是結(jié)直腸癌達(dá)到治愈的常規(guī)途徑，但是仍難以降低結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移[2-5]。中醫(yī)藥對(duì)結(jié)直腸癌的治療，包括針灸、中藥、中成藥等內(nèi)服外治，整合西醫(yī)診療方案，在一定程度上能提高患者療效[6]。故結(jié)直腸癌的中西醫(yī)結(jié)合治療，使患者生存質(zhì)量得以明顯提高[6-8]。本文擬從中醫(yī)藥文獻(xiàn)評(píng)價(jià)著手，探討中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌隊(duì)列研究質(zhì)量，為結(jié)直腸癌中醫(yī)藥循證研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)三大中文數(shù)據(jù)庫(kù)，系統(tǒng)檢索應(yīng)用隊(duì)列研究評(píng)價(jià)中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌療效的文獻(xiàn)，檢索時(shí)間范圍為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2021年2月28日。本研究的檢索策略如下：中文主題詞搜索條件為(“大腸癌”O(jiān)R“結(jié)直腸癌”O(jiān)R“結(jié)腸癌”O(jiān)R“直腸癌”)AND(“隊(duì)列”O(jiān)R“隊(duì)列研究”)AND(“中醫(yī)”O(jiān)R“中醫(yī)藥”O(jiān)R“中藥”O(jiān)R“針灸”)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象結(jié)直腸癌經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)診斷明確；(2)研究設(shè)計(jì)為隊(duì)列研究；(3)研究?jī)?nèi)容為中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌相關(guān)研究；(4)研究分為兩組，對(duì)照組為西醫(yī)治療，治療組為中醫(yī)藥治療或者中西醫(yī)結(jié)合治療；(5)發(fā)表語(yǔ)種為中文。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究設(shè)計(jì)分為3組及以上的隊(duì)列研究；(2)重復(fù)研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取

采用Excel數(shù)據(jù)庫(kù)管理軟件，建立納入文獻(xiàn)的信息摘錄數(shù)據(jù)庫(kù)，提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)內(nèi)容，包括題目、發(fā)表年份、作者、研究設(shè)計(jì)方法、中醫(yī)藥應(yīng)用情況、中位生存期及無(wú)進(jìn)展生存期等方面。數(shù)據(jù)提取過(guò)程中，當(dāng)有意見(jiàn)不一致時(shí)通過(guò)三位研究者討論達(dá)成共識(shí)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)納入文獻(xiàn)的一般情況與治療方法進(jìn)行描述，依據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)對(duì)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，并分析其隊(duì)列研究的方法學(xué)要點(diǎn)報(bào)告情況[9]。NOS量表具體內(nèi)容包括：①研究對(duì)象的選擇4個(gè)條目：暴露組的代表性(1分)、非暴露組的代表性(1分)、暴露因素的確定(1分)、肯定研究起始時(shí)尚無(wú)要觀(guān)察的結(jié)局指標(biāo)(1分)；②組間可比性1個(gè)條目：設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析時(shí)考慮暴露和非暴露組的可比性(2分)；③結(jié)果測(cè)量3個(gè)條目：結(jié)局指標(biāo)的評(píng)價(jià)(1分)、隨訪(fǎng)時(shí)間足夠長(zhǎng)(1分)、暴露組和非暴露組隨訪(fǎng)的完整性(1分)，共9分，得分越高，質(zhì)量越好[9-11]。質(zhì)量評(píng)價(jià)過(guò)程，有歧義則通過(guò)三位研究者討論達(dá)成一致。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用描述性分析；定性資料分析采用卡方檢驗(yàn)或兩組獨(dú)立樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本研究共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 472篇，通過(guò)閱讀篇名、摘要初步篩選出29篇，閱讀全文后，最終納入中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌隊(duì)列研究文獻(xiàn)共9篇。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。整體而言，中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌隊(duì)列研究文獻(xiàn)數(shù)量較少，自2006年開(kāi)始才逐漸有相關(guān)研究發(fā)表。納入的9篇隊(duì)列研究[12-20]，其中，采用前瞻性隊(duì)列研究合計(jì)4篇，采用回顧性隊(duì)列研究合計(jì)3篇，采用雙向性隊(duì)列研究2篇，NOS總體質(zhì)量得分均處于較高水平，見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow process diagram of screening literatures

表1 中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌隊(duì)列研究文獻(xiàn)基本特征Table 2 Basic characteristics of colorectal cancer cohort studies treated by traditional Chinese medicine

2.2 中醫(yī)藥治療情況

納入的9篇隊(duì)列研究中，合計(jì)結(jié)直腸癌病例1 538例，分期為Ⅱ～Ⅳ期。其中，對(duì)照組女性患者297例，對(duì)照組男性患者437例，男女性比例為1.47；治療組女性患者320例，治療組男性患者457例，男女性比例為1.43。對(duì)照組結(jié)腸癌合計(jì)405例，對(duì)照組直腸癌合計(jì)329例，結(jié)直腸癌與直腸癌比例為1.23；治療組結(jié)腸癌合計(jì)452例，治療組直腸癌合計(jì)325例，結(jié)直腸癌與直腸癌比例為1.39。中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合隊(duì)列組治療上均遵循中醫(yī)辨證論治原則，其中有2篇文獻(xiàn)配合中成藥治療[14，19]，療程均在3月以上，隨訪(fǎng)時(shí)間在3月～10年，合計(jì)失訪(fǎng)48例。有6篇文獻(xiàn)報(bào)告死亡率或生存率[13，15，17-20]，合計(jì)結(jié)直腸癌患者997例，其中，對(duì)照組529例，對(duì)照組死亡309例，對(duì)照組死亡率58.4%；治療組468例，治療組死亡180例，治療組死亡率38.5%。有4篇文獻(xiàn)報(bào)告總復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況[12，14，16-17]，合計(jì)結(jié)直腸癌患者567例，其中，對(duì)照組214例，對(duì)照組總復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移85例，對(duì)照組總復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率39.7%；治療組353例，治療組總復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移50例，治療組總復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率14.2%。有5篇文獻(xiàn)報(bào)告中位生存期[16-20]，對(duì)照組平均中位生存期41.4月，治療組平均中位生存期62.3月。有5篇文獻(xiàn)報(bào)告無(wú)進(jìn)展生存期[16-20]，對(duì)照組平均無(wú)進(jìn)展生存期11.3月，治療組平均無(wú)進(jìn)展生存期18.5月。結(jié)果均提示治療組療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，見(jiàn)表1。

2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的9篇隊(duì)列研究文獻(xiàn)NOS質(zhì)量得分為8～9分，平均(8.3±0.5)分。其中，6篇NOS質(zhì)量得分為8分[12，14-17，20]，3篇NOS質(zhì)量得分為9分[13，18-19]，故文獻(xiàn)隊(duì)列研究質(zhì)量均處于較高水平。具體而言，在研究對(duì)象的選擇方面，納入文獻(xiàn)中兩組結(jié)直腸癌患者均具有顯著代表性，均有固定的檔案記錄，結(jié)局指標(biāo)均在隨訪(fǎng)結(jié)束后確定。在組間可比性方面，納入文獻(xiàn)均報(bào)告研究過(guò)程控制了最重要的混雜因素，其中只有1篇文獻(xiàn)報(bào)告樣本量估算方式[19]，有6篇文獻(xiàn)研究過(guò)程未完全控制其他可能存在[12，14-17，20]的混雜因素。在結(jié)果測(cè)量方面，納入文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)均有檔案記錄，隨訪(fǎng)時(shí)間均足夠長(zhǎng)，對(duì)結(jié)直腸癌患者的隨訪(fǎng)均完整報(bào)告。NOS總體質(zhì)量得分情況見(jiàn)表1，NOS各質(zhì)量條目得分情況見(jiàn)表2。

表2 中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌隊(duì)列研究文獻(xiàn)的NOS質(zhì)量評(píng)價(jià)條目得分分布Table 2 Score distribution of NOS quality evaluation items on colorectal cancer cohort studies treated by traditional Chinese medicine

3 討論

隨著飲食結(jié)構(gòu)的改變，以及影像學(xué)與內(nèi)鏡檢查的逐漸普及，結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐年增高，死亡率也在逐漸攀升。西醫(yī)診治結(jié)直腸癌的指南與共識(shí)不斷進(jìn)展，但仍然存在諸多不易解決的難題，包括術(shù)后患者生活質(zhì)量下降、腫瘤高復(fù)發(fā)率與轉(zhuǎn)移率、終末期支持治療方法的局限、遠(yuǎn)期生存率低等方面[18-21]。由此而言，結(jié)直腸癌應(yīng)用中醫(yī)藥協(xié)同治療具有重要意義。結(jié)直腸癌屬于中醫(yī)癥瘕、積聚、腸蕈等范疇，中醫(yī)古籍歷來(lái)均有論治記載，多數(shù)體現(xiàn)在個(gè)案的診治方面。在循證證據(jù)方面，中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌的療效尚缺乏相關(guān)大數(shù)據(jù)研究。但對(duì)于探索適合中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌的研究方法卻未曾止步，以期既能提高中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌的證據(jù)等級(jí)，又能發(fā)揮中醫(yī)藥特色。

隊(duì)列研究屬于觀(guān)察性研究范圍，最早用于探索疾病的危險(xiǎn)因素與病因，目前已開(kāi)始應(yīng)用于評(píng)價(jià)醫(yī)療防治措施的療效，并漸漸引入中醫(yī)藥研究領(lǐng)域，以客觀(guān)評(píng)價(jià)中醫(yī)藥干預(yù)效果。具有干預(yù)措施的隊(duì)列研究是將特定患病人群根據(jù)是否接受某種治療措施分為干預(yù)組和對(duì)照組，或接受不同類(lèi)別的治療措施而分為不同的暴露組別，然后隨訪(fǎng)觀(guān)察一定時(shí)間，比較各組間結(jié)局事件發(fā)生率的差異[22]。在中醫(yī)臨床研究中隊(duì)列的選擇一般是從就診的患者中選取，如比較某病中醫(yī)治療和西醫(yī)治療的療效，采用中醫(yī)治療的病例組成暴露組，而西醫(yī)治療的病例組成對(duì)照組，研究隊(duì)列至少應(yīng)包含一個(gè)暴露組和一個(gè)對(duì)照組[23]。從隊(duì)列研究所具有的方法學(xué)特點(diǎn)角度，這些研究均很切合中醫(yī)藥臨床研究需求，一方面隊(duì)列研究循證證據(jù)等級(jí)僅次于隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，另一方面中醫(yī)藥隊(duì)列研究可以保留中醫(yī)藥辨證論治與個(gè)體化治療特征，在臨床研究中還原了中醫(yī)藥固有的診療思維模式。應(yīng)用NOS量表評(píng)價(jià)隊(duì)列研究文獻(xiàn)質(zhì)量由Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦，目前已被廣泛認(rèn)可[9-10，24]。本研究基于NOS質(zhì)量評(píng)價(jià)角度，旨在評(píng)價(jià)中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌隊(duì)列研究相關(guān)文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量。結(jié)果表明，在中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌領(lǐng)域的隊(duì)列研究開(kāi)展的還比較少，但是中醫(yī)藥隊(duì)列方法學(xué)質(zhì)量處于比較高水平。納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量得分均在8分以上，均同時(shí)滿(mǎn)足暴露組的代表性、非暴露組的代表性、暴露因素的確定、肯定研究起始時(shí)尚無(wú)要觀(guān)察的結(jié)局指標(biāo)、結(jié)局指標(biāo)的評(píng)價(jià)、隨訪(fǎng)時(shí)間足夠長(zhǎng)、暴露組和非暴露組隨訪(fǎng)的完整性等7個(gè)條目。主要失分項(xiàng)目在設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析時(shí)考慮暴露和非暴露組的可比性方面，未能最大程度控制存在的偏倚因素，包括缺乏樣本量估算、盲法處置數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析者等。整體而言，目前我國(guó)已具備高質(zhì)量的中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌隊(duì)列研究文獻(xiàn)，并且中醫(yī)藥治療方案或者中西醫(yī)結(jié)合治療方案均能體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治特點(diǎn)，整體論治結(jié)直腸癌患者，能使患者實(shí)現(xiàn)最大程度的療效獲益，生活質(zhì)量得到提高，生存周期得到延長(zhǎng)。

由于中醫(yī)藥與隊(duì)列研究方法是在初步探索融合的過(guò)程，中醫(yī)藥臨床療效評(píng)價(jià)的隊(duì)列研究方法學(xué)實(shí)踐方面，還存在諸多設(shè)計(jì)與方法學(xué)問(wèn)題，并極易與其他臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)相混淆，尤其是隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，故應(yīng)加強(qiáng)研究人員的方法學(xué)培訓(xùn)，從而合理、科學(xué)地應(yīng)用隊(duì)列研究評(píng)價(jià)中醫(yī)藥的療效[22]。關(guān)于受試者的入組方式，有學(xué)者認(rèn)為依次推薦患者自主選擇、醫(yī)患協(xié)商、隨機(jī)選擇，首先應(yīng)由臨床醫(yī)師充分告知各治療組的利弊后由患者自主選擇干預(yù)措施，當(dāng)患者沒(méi)有自主意見(jiàn)時(shí)可由醫(yī)患雙方協(xié)商決定，這些是目前隊(duì)列研究常用的做法，但均無(wú)法避免選擇性偏倚的發(fā)生[25]。按照患者意愿入組，并在統(tǒng)計(jì)學(xué)方法設(shè)計(jì)方面控制好各種混雜因素，是中醫(yī)藥隊(duì)列研究的可行方式。本研究由于僅檢索主要的中文數(shù)據(jù)庫(kù)，未納入外文數(shù)據(jù)庫(kù)，尚存在不足，有待后續(xù)進(jìn)一步整合分析。本研究結(jié)果展示了中醫(yī)藥隊(duì)列研究具有一定發(fā)展前景，建議根據(jù)中醫(yī)臨床實(shí)際而推廣應(yīng)用。