吳駐林，魏春山，康建媛，王李安安，何力，彭立生

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院(深圳市中醫(yī)院)，廣東 深圳 518033

原發(fā)性肝癌(Primary liver Cancer，以下簡(jiǎn)稱肝癌)是最常見的惡性腫瘤之一，具有發(fā)病率高、死亡率高的特點(diǎn)。據(jù)估計(jì)，肝癌為全球第六大常見癌癥和第四大常見癌癥死亡原因[1]。目前，肝癌的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療手段主要包括手術(shù)、化療、局部治療、分子靶向治療、免疫治療等，盡管療效較以往明顯提高，但肝癌的總生存率仍較低，晚期患者生活質(zhì)量較差[2]。因此，有必要進(jìn)一步探索新的肝癌治療手段。

中醫(yī)藥在我國(guó)肝癌的診治中發(fā)揮著重要的作用，一些中藥制劑或復(fù)方可提高肝癌的治療效果。其中，益氣健脾、清熱解毒、理氣、化瘀、軟堅(jiān)法是中醫(yī)治療肝癌的一些主要法則[3]。近年來，以益氣健脾、清熱解毒(以下簡(jiǎn)稱益氣健脾解毒)為主的中藥輔助西醫(yī)常規(guī)療法治療肝癌已有一些臨床報(bào)道[4-5]，但其療效尚存在一定的爭(zhēng)議。一項(xiàng)研究表明益氣健脾解毒中藥輔助介入治療并未能提高治療肝癌的近期療效[4]，而有研究則顯示益氣健脾解毒中藥聯(lián)合介入療法可提高近期療效[5]。此外，目前尚未有益氣健脾解毒法輔助治療原發(fā)性肝癌的薈萃分析研究。本研究針對(duì)目前現(xiàn)有的相關(guān)文獻(xiàn)，通過建立薈萃分析(Meta分析)以評(píng)估益氣健脾解毒法輔助西醫(yī)常規(guī)療法治療肝癌的療效，為其臨床運(yùn)用以及進(jìn)一步的研究提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無論是否使用盲法。

1.1.2 研究對(duì)象 所有肝癌患者的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)(2001年版)》[6]及《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[7]，患者經(jīng)臨床診斷為原發(fā)性肝癌或病理確診為肝細(xì)胞癌患者。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組均明確使用西醫(yī)常規(guī)治療，包括局部治療(介入、消融)，系統(tǒng)治療(系統(tǒng)化療、口服靶向藥)及對(duì)癥支持治療；試驗(yàn)組均為對(duì)照組基礎(chǔ)上加用包含益氣健脾解毒中藥的復(fù)方，無論劑型。

1.1.4 觀察指標(biāo) ①治療有效率評(píng)價(jià)，包括WHO腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與RECIST腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)可分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partialresponse，PR)、穩(wěn)定(stabledisease，SD)、進(jìn)展(progressive disease，PD)，有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；②生存率：包含6個(gè)月生存率、1年生存率，生存率=截止時(shí)間的存活例數(shù)/總例數(shù)×100%；③生活質(zhì)量改善率：根據(jù)治療前后卡氏評(píng)分(karnofsky performance status，KPS)變化，將治療后KPS評(píng)分大于10分定義為提高，則生活質(zhì)量改善率為提高例數(shù)/總例數(shù)×100%；④免疫功能：治療后NK、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+指標(biāo)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①其他腫瘤患者，如肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌；②具體方藥中不包含益氣健脾及清熱解毒類中藥；③干預(yù)措施為單用包含益氣健脾解毒中藥的復(fù)方，以及復(fù)方聯(lián)合其他中醫(yī)藥療法者(如中藥外敷)；④數(shù)據(jù)重復(fù)或涉嫌抄襲的研究；⑤非中、英文文獻(xiàn)，無法獲取全文的研究；⑥綜述研究、學(xué)位論文、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，包括中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方(WanFang)、維普(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(SinoMed)、PubMed、EMBASE、考克蘭圖書館，截止日期為各庫(kù)創(chuàng)建時(shí)間至2021年3月20日。中文以“益氣or補(bǔ)氣or健脾or補(bǔ)脾or益脾or運(yùn)脾or補(bǔ)土or培土”、“解毒or清熱解毒”、“肝癌or肝惡性腫瘤or原發(fā)性肝癌or肝細(xì)胞癌”為主題詞與自由詞組合檢索，英文以“jianpi OR buqi OR yiqi OR buqi OR yipi OR yunpi OR butu OR peitu OR invigorating spleen OR strengthening spleen OR invigorating qi OR benefiting qi”、“detoxifying OR removing toxicity OR detoxication”、“Liver Neoplasms OR Carcinomas，Hepatocellular OR liver cancer OR Hepatocellular Carcinoma”為主題詞與自由詞組合檢索。

1.4 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià)

為減少偏倚，由三名作者(吳、王、何)獨(dú)立檢索文獻(xiàn)，另外三名作者(康、魏、彭)獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，篩選文獻(xiàn)。評(píng)價(jià)員共同對(duì)納入研究進(jìn)行資料提取、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。

本研究中文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)運(yùn)用考克蘭協(xié)作網(wǎng)風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具，評(píng)價(jià)的內(nèi)容有7個(gè)條目：①隨機(jī)序列生成，②分配隱藏，③對(duì)研究者和受試者施盲，④研究結(jié)局盲法評(píng)價(jià)，⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，⑥報(bào)告偏倚，⑦其他偏倚。每個(gè)條目根據(jù)文獻(xiàn)描述內(nèi)容評(píng)估“低度偏倚”“高度偏倚”和“不清楚”[8]。

1.5 資料提取

所有作者共同制定資料提取表，對(duì)納入文獻(xiàn)的作者、年份、例數(shù)、年齡、基線情況、干預(yù)措施、療程時(shí)間、觀察指標(biāo)、不良反應(yīng)內(nèi)容，通過EXCEL對(duì)提取的資料完成整理、匯總。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

本研究對(duì)納入文獻(xiàn)中可用于合并分析的數(shù)據(jù)應(yīng)用Review Manager 5.3進(jìn)行Meta分析。二分類資料使用比值比(Odds Ratio，OR)；計(jì)量資料使用均數(shù)差值(Mean Different，MD)作為效應(yīng)量，兩類指標(biāo)以95%可信區(qū)間(95%CI)表示。本研究以I2值作為異質(zhì)性判別參考，當(dāng)I2＜50%且P＞0.1運(yùn)用固定效應(yīng)模型分析，如I2≥50%或P≤0.1則運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析或行描述性分析。Meta分析結(jié)果通過森林圖或表格展示，繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

通過檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)，初步納入知網(wǎng)182篇、萬(wàn)方315篇、維普100篇、SinoMed 250篇，共847篇文獻(xiàn)；英文數(shù)據(jù)庫(kù)中，PubMed、EMBASE、考克蘭圖書館分別檢出3、4、1篇，共計(jì)8篇英文文獻(xiàn)。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，最終納入21 篇研究[4-5，9-27]。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 The flow chart of literature screening

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

本研究所納入的試驗(yàn)均提及隨機(jī)分組，5篇研究[5，11-12，17，24]說明具體隨機(jī)方法(均為數(shù)字表)；所有文獻(xiàn)均未說明分配隱藏；所有文獻(xiàn)的對(duì)照組干預(yù)措施均未使用盲法，存在高風(fēng)險(xiǎn)；5 篇研究[4，11，19，23，27]的結(jié)果數(shù)據(jù)完整性描述不清楚；4 篇文獻(xiàn)[9，15，20-21]可能存在選擇性報(bào)告研究結(jié)果可能，判定為高風(fēng)險(xiǎn)；其他條目中根據(jù)所有文獻(xiàn)的內(nèi)容判斷為“不清楚”。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果如圖2、3所示。

2.3 21篇文獻(xiàn)的基本特征

除 4 篇文獻(xiàn)[4，15，20，25]未提及基線，17 篇納入的文獻(xiàn)均提及健脾解毒中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法組(試驗(yàn)組)與單純西醫(yī)常規(guī)療法組(對(duì)照組)的基線差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。對(duì)照組包括局部治療(介入、消融)，系統(tǒng)治療(化療、靶向藥)及對(duì)癥支持治療；試驗(yàn)組均為對(duì)照組基礎(chǔ)上加用包含益氣健脾解毒的中藥復(fù)方，包括膠囊、湯劑、片劑等劑型，中醫(yī)藥治療療程從1月到12周不等，部分包含生存率觀察指標(biāo)的研究則長(zhǎng)期用藥。21項(xiàng)符合標(biāo)準(zhǔn)的研究共納入肝癌患者1 760例，涉及生活質(zhì)量改善情況、生存率、有效率等觀察指標(biāo)，具體如表1所示。

2.4 益氣健脾解毒法輔助西醫(yī)療法治療肝癌的效果評(píng)價(jià)分析

2.4.1 生存率

6個(gè)月生存率、1年生存率指標(biāo)分別納入6篇[10-11，16，22，26-27]、8 篇[12，15，18，20，22，25-27]文獻(xiàn)。異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2＜50%)均提示異質(zhì)性較小，以固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。6個(gè)月生存率結(jié)果為：[OR=3.91，95%CI(2.37，6.44)，P＜0.000 01]；年生存率結(jié)果為：[OR=3.55，95%CI(2.71，4.65)，P＜ 0.000 01]。如圖4所示，益氣健脾解毒法輔助西醫(yī)療法可提高肝癌患者6個(gè)月、1年生存率。

圖4 6個(gè)月生存率和1年生存率的 meta 分析Figure 4 Meta-analysis of 6-month survival rate and 1-year survival rate

2.4.2 生活質(zhì)量(KPS評(píng)分)

6 篇研究[5，9，13，22，24，26]報(bào)道了生活質(zhì)量評(píng)分改善率指標(biāo)，分析結(jié)果顯示無異質(zhì)性(P=0.49，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果示[OR=2.78，95%CI(1.80，4.30)，P＜0.000 01]。如圖5所示，益氣健脾解毒法輔助西醫(yī)常規(guī)療法可提高肝癌患者生活質(zhì)量改善率。

圖5 HBA-DNA轉(zhuǎn)陰率的Meta分析Figure 5 Meta-analysis of negative conversion rate of HBV-DNA

2.4.3 肝癌治療有效率

WHO腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)分別納入 8 篇[9，15，19，20，22-24，26]、6 篇[4-5，12，14，17，21]文獻(xiàn)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果均為I2=0%，提示無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。WHO腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果為：[OR=1.71，95%CI(1.25，2.33)，P=0.000 8]；RECIST腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果為：[OR=1.67，95%CI(1.08，2.57)，P=0.02]，提示益氣健脾解毒法可提高肝癌治療有效率(圖6)。

圖6 治療肝癌有效率的Meta分析Figure 6 Meta-analysis of the efficacy rate

2.4.4 免疫功能

評(píng)價(jià)肝癌患者治療后免疫功能中CD3、CD4、NK、CD4/CD8數(shù)值的變化，CD3、CD4、NK、CD4/CD8 指標(biāo)分別納入 3 篇[5，21，24]、4 篇[5，14，21，24]、5 篇[5，14，17，21，24]、3 篇[5，21，24]文獻(xiàn)。Meta 分析結(jié)果所示，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果均提示存在異質(zhì)性，考慮可能與療程時(shí)間、各個(gè)研究基線差異有關(guān)，均采用隨機(jī)模型。合并結(jié)果如表2所示，MD值均大于0，提示益氣健脾解毒法輔助常規(guī)西醫(yī)療法提高肝癌患者的免疫功能，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 免疫功能的Meta分析Table 2 Meta-analysis of immune function

2.4.5 基于漏斗圖的發(fā)表偏倚分析

對(duì)生存率、治療有效率指標(biāo)的結(jié)果分別繪制漏斗圖以評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚(圖7)。其中圖7A-B分別是以生存率(共 11 篇文獻(xiàn)[10-12，15-16，18，20，22，25-27])、治療有效率(14 篇文獻(xiàn)[4-5，9，12，14-15，17，19-24，26])指標(biāo)繪制的漏斗圖，均提示可能存在發(fā)表偏倚。

圖7 漏斗圖Figure 7 Results of Funnel plots

2.4.6 藥物聯(lián)用的安全性評(píng)價(jià)

安全性評(píng)價(jià)方面，僅 8 篇[5，11，14，17-18，23-24，27]文獻(xiàn)提及治療的不良反應(yīng)。其中，2篇[11，27]文獻(xiàn)提及試驗(yàn)組與對(duì)照組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而 5 篇[5，17-18，23-24]文獻(xiàn)分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組惡心嘔吐、骨髓抑制等不良反應(yīng)率較對(duì)照組低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，1篇[14]研究提及中西醫(yī)聯(lián)合治療無明顯副反應(yīng)，安全性較好。

3 討論

近年來，中醫(yī)藥診治肝癌取得顯著的效果，初步明確了中醫(yī)藥治療肝癌的優(yōu)勢(shì)，主要體現(xiàn)在改善肝癌患者的癥狀，提升生存質(zhì)量，減輕放化療副反應(yīng)等方面，已被國(guó)內(nèi)的診療指南所推薦[7]。肝癌屬于中醫(yī)“癥瘕”“鼓脹”“積聚”等范疇，脾氣虧虛為導(dǎo)致肝癌的關(guān)鍵內(nèi)因，而另一重要因素則是癌毒。脾為后天之本，當(dāng)肝木橫克脾土?xí)r，脾失運(yùn)化，氣血生化不足，機(jī)體維持生命活動(dòng)的功能受損，臟腑失于榮養(yǎng)，最終導(dǎo)致臟腑虧虛；而情志失調(diào)、飲食內(nèi)傷、臟腑功能失調(diào)等原因共同作用而致癌毒內(nèi)生，癌毒又可阻滯氣血運(yùn)行，導(dǎo)致氣滯、痰飲、瘀血[28]；此外，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的化療、靶向藥的毒副作用又可損傷脾胃之氣。因此，益氣健脾以扶持正氣、解毒以抑制癌毒發(fā)展的中醫(yī)治法具有重要的實(shí)踐意義。多項(xiàng)研究也顯示[10，16，22，27]應(yīng)用益氣健脾解毒輔助西醫(yī)常規(guī)療法治療肝癌患者可提高患者生存率，改善生活質(zhì)量，提升腫瘤治療的有效率等，是一種值得推廣的治療方法。

本薈萃分析考察納入研究的用藥，確保了研究同質(zhì)性。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示部分文獻(xiàn)的研究方法存在缺陷，且所有文獻(xiàn)均未使用盲法，但這也是中醫(yī)藥臨床研究普遍存在的問題之一，未來需要進(jìn)一步規(guī)范中醫(yī)藥研究及完善評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。薈萃分析結(jié)果顯示包含益氣健脾解毒中藥的復(fù)方輔助西醫(yī)常規(guī)療法，相比單用西醫(yī)常規(guī)療法，能進(jìn)一步提高肝癌治療有效率、6個(gè)月及1年生存率、生活質(zhì)量改善率和改善免疫功能?，F(xiàn)代藥理研究表明，益氣健脾代表方藥——四君子湯中的中藥活性成分具有抑制肝癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、及誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的作用[29]；清熱解毒代表藥對(duì)——白花蛇舌草及半枝蓮，可通過抑制腫瘤細(xì)胞糖酵解發(fā)揮抗肝癌作用[30]。

此外，雖然多數(shù)文獻(xiàn)未提及不良反應(yīng)，但部分文獻(xiàn)提示益氣健脾解毒中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法的安全性較好，但未來的研究應(yīng)更進(jìn)一步關(guān)注聯(lián)合運(yùn)用的安全性問題。作為觀察發(fā)表偏倚常用方法，漏斗圖分析均顯示對(duì)稱性欠佳，說明存在發(fā)表偏倚可能性，這可能與各研究的觀察指標(biāo)基線差異、療程時(shí)間不同、部分研究的樣本量較小相關(guān)。然而，免疫功能指標(biāo)所納入的文獻(xiàn)較少，未來需要納入更多相關(guān)的研究來使得該指標(biāo)的薈萃分析結(jié)果更可信。

綜上所述，益氣健脾解毒中藥輔助西醫(yī)常規(guī)療法治療肝癌能進(jìn)一步提高療效。由于受納入樣本量、文獻(xiàn)質(zhì)量、發(fā)表偏倚的限制，未來仍需更多高質(zhì)量、大樣本的RCT研究為中醫(yī)治療肝癌提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。