李娟娟 杜偉 周舟 段福東 肖允艷 楊琳 劉敏

摘要：盡管治療有所進(jìn)步，肺癌仍然是全世界范圍內(nèi)與癌癥相關(guān)的死亡的主要原因，這很大程度上與許多患者在初診時已經(jīng)患有晚期疾病有關(guān)。由于大多數(shù)肺癌最初以結(jié)節(jié)的形式出現(xiàn)，因此將肺結(jié)節(jié)正確分類為早期肺癌對于降低肺癌的發(fā)病率和死亡率至關(guān)重要。人工智能（AI）算法在惡性病變的自動檢測，分割和計算機(jī)輔助診斷中起著至關(guān)重要的作用。在現(xiàn)有算法中，放射學(xué)及基于深度學(xué)習(xí)的類型似乎是最有前途的。這篇綜述將從計算機(jī)輔助診斷的放射學(xué)和深度學(xué)習(xí)方面概述AI在肺結(jié)節(jié)分類及早期肺癌篩查中的應(yīng)用最近取得的進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：人工智能;放射學(xué);深度學(xué)習(xí);計算機(jī)輔助診斷;肺結(jié)節(jié);肺癌

【中圖分類號】R563 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）07-337-03

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)[1]，在全世界與癌癥相關(guān)的死亡中，肺癌是最常見的原因。盡管肺癌的一年生存率有所提高，但五年或五年以上的凈生存率低至13.8%[2]，這主要因為最初診斷時，高達(dá)55%的患者已經(jīng)處于肺癌晚期階段 [3]。孤立的肺結(jié)節(jié)其中很大一部分可能是可以治愈的早期肺癌，因此肺結(jié)節(jié)作為早期肺癌的準(zhǔn)確分類對于降低肺癌的發(fā)病率和死亡率至關(guān)重要。幸運(yùn)的是，胸部低劑量計算機(jī)斷層掃描（low-dose computed tomography，LDCT）被認(rèn)為是肺癌篩查的主要方法[4-6]。但是，盡管通過LDCT可以提高對肺結(jié)節(jié)檢測的敏感性，但對肺癌診斷的特異性仍然較低[5]。與高死亡率和高發(fā)病率相關(guān)的肺癌需要對肺癌篩查技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)和修改，而解決此問題的一種可能方法是使用人工智能（artificial intelligence，AI）。就肺結(jié)節(jié)分類及肺癌篩查而言，人工智能提供了一些算法來幫助放射科醫(yī)生，此類技術(shù)可以用計算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)（computer aided diagnosis System， CAD）的通用名稱來表示，它可以識別候選結(jié)節(jié)并檢索盡可能多的診斷相關(guān)信息。本文將從計算機(jī)輔助診斷的放射學(xué)和深度學(xué)習(xí)方面對AI在肺結(jié)節(jié)分類及早期肺癌篩查中的應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1、用于檢測和診斷肺結(jié)節(jié)的計算機(jī)輔助系統(tǒng)

人工智能被定義為一門計算機(jī)科學(xué)學(xué)科，專注于創(chuàng)造能夠感知世界并執(zhí)行類似于人類的機(jī)器，最初的AI算法用于簡單數(shù)據(jù)的分析，是由程序員進(jìn)行硬編碼的，無法識別未經(jīng)特別編程的模式[7]。機(jī)器學(xué)習(xí)（Machine learning，ML）是AI的一個子領(lǐng)域，算法可以識別和學(xué)習(xí)復(fù)雜數(shù)據(jù)集中的模式以產(chǎn)生智能預(yù)測，而不是通過顯式編程來實現(xiàn)[8]。但是，大多數(shù)傳統(tǒng)的ML算法仍然需要人工輸入，并且這種算法能夠評估的模式仍然相當(dāng)簡單。肺結(jié)節(jié)識別過程中使用的算法以計算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)的通用名稱進(jìn)行引用。CAD系統(tǒng)分為兩個子類別：計算機(jī)輔助檢測（CADe）和計算機(jī)輔助診斷（CADx）系統(tǒng)，用于檢測肺結(jié)節(jié)的CAD系統(tǒng)通常包括四個階段：肺分割，結(jié)節(jié)檢測，特征分析和假陽性消除[9]。為了應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，許多研究人員已經(jīng)探索了從肺結(jié)節(jié)中提取信息以提高結(jié)節(jié)檢測的敏感性。在現(xiàn)有方法中，用于肺結(jié)節(jié)檢測的CAD在2000年代初開始使用傳統(tǒng)的ML方法，研究人員手動提取CT圖像中節(jié)點的特征和屬性，并將其輸入到分類器或神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，例如支持向量機(jī)（SVM）[10]。

用于肺結(jié)節(jié)的傳統(tǒng)CAD算法基于以下主要步驟：肺分割以及肺結(jié)節(jié)的檢測和分類。首先是肺部分割，方法是從輸入的CT圖像中去除背景和不需要的區(qū)域以縮小圖像區(qū)域以進(jìn)行進(jìn)一步檢查。多年來，已為此目的開發(fā)了許多算法，第一種方法集中于二維（2D）和三維（3D）區(qū)域增長算法[11]，其他廣泛使用的算法是有效輪廓模型[12]。近年來，深度學(xué)習(xí)算法具有較低的敏感度和準(zhǔn)確性，已經(jīng)取代了傳統(tǒng)方法。當(dāng)前最先進(jìn)的方法是利用統(tǒng)計有限元分析或三維肺分割，通過對抗性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練得到改進(jìn)[13]。其次是進(jìn)行結(jié)節(jié)候選檢測，以識別懷疑是惡性肺結(jié)節(jié)的肺內(nèi)結(jié)構(gòu)。已經(jīng)發(fā)布了許多算法來完成結(jié)節(jié)檢測任務(wù)，其中，多個灰度閾值被認(rèn)為是最好的[14]，但是，基于形狀和模板匹配的算法，以及具有凸度模型和基于濾波的形態(tài)學(xué)方法，也能夠成功地高精度檢測候選結(jié)節(jié)。在2019年，提出了多邊形逼近算法，隨后在2020年提出了神經(jīng)進(jìn)化方案[15]。自2016年以來，深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)在結(jié)節(jié)檢測中發(fā)揮了重要作用。

所選特征的數(shù)量和用于分類的ML模型的類型取決于所使用的CAD系統(tǒng)的類型。盡管傳統(tǒng)的ML CAD成功地輔助了結(jié)節(jié)的檢測，但是傳統(tǒng)的ML的一個陷阱是過擬合，因為對于特定的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集，明顯的高算法性能無法在其他獨(dú)立的數(shù)據(jù)集上得到復(fù)制[10]。盡管到目前為止進(jìn)行了所有研究，但仍然非常需要改進(jìn)用于肺癌診斷的現(xiàn)有CAD算法。

2、放射學(xué)在肺結(jié)節(jié)分類及早期肺癌篩查中的應(yīng)用

肺結(jié)節(jié)是低對比度的組織，很難與周圍環(huán)境區(qū)分開，但是，每個結(jié)節(jié)都包含可由ML中的“特征”表示的特征，對于醫(yī)學(xué)成像，這些功能通常是數(shù)字的。在開發(fā)CAD系統(tǒng)的同時，有研究提出了現(xiàn)有的CAD算法的主要缺點是缺乏對可用于確定已識別結(jié)節(jié)是癌性還是良性的一組特征的嚴(yán)格定義，因此定義了一個新的概念，叫做radimics，放射學(xué)[16]。 放射學(xué)是與從圖像中提取一組特征有關(guān)的不斷發(fā)展的領(lǐng)域，這允許將醫(yī)學(xué)圖像自動分類到預(yù)定義的組中，該過程包括一系列連續(xù)的步驟，包括圖像采集和預(yù)處理，所需感興趣區(qū)域的分割，定義特征的計算，特征工程以及分類模型的構(gòu)建[17]。Radiomics是基于使用數(shù)據(jù)特征化算法從單個圖像中提取大量特征的基礎(chǔ)，這些特征有助于識別隱藏在人類專家的肉眼中的癌癥特征。但是，放射線圖像處理管道比簡單的特征提取包含更多的步驟。放射學(xué)特征計算之前采取的步驟是對感興趣區(qū)域（ROI）進(jìn)行分割，由于缺乏準(zhǔn)確的“金標(biāo)準(zhǔn)”技術(shù)來進(jìn)行肺結(jié)節(jié)分割，因此在大多數(shù)情況下需要手動進(jìn)行分割[18]。每種放射組學(xué)分析的第三部分是肺結(jié)節(jié)分類—執(zhí)行以下任務(wù)之一的模型選擇過程：（I）將分析結(jié)節(jié)分為兩類：惡性或良性;（II）預(yù)測對治療的反應(yīng)（主要是放射治療）;或（III）預(yù)測患者的整體存活率[19]。

研究表明，放射線學(xué)可以提高基于低劑量計算機(jī)斷層掃描（LDCT）的肺癌篩查和肺結(jié)節(jié)分類的準(zhǔn)確率，可以很好的將良性和惡性肺結(jié)節(jié)進(jìn)行分類[20]。為了對孤立的肺結(jié)節(jié)進(jìn)行初步評估和監(jiān)測，英國胸科學(xué)會[21]（BTS）指南通過計算結(jié)節(jié)的體積倍增時間（VDT）來評估結(jié)節(jié)的穩(wěn)定性和增長率，因為NELSON肺癌篩查試驗的數(shù)據(jù)表明， VDT可以評估惡性腫瘤的可能性[22]。有研究在基于紋理的基礎(chǔ)上所提取出來的放射特征來對結(jié)節(jié)進(jìn)行分類，結(jié)果在良惡性結(jié)節(jié)的分類中達(dá)到了82.7%的準(zhǔn)確性[23]。在另一項研究中，他們將篩查良性肺結(jié)節(jié)與肺癌的病人分成兩組，從每個結(jié)節(jié)中提取放射特征來用于預(yù)測隨后出現(xiàn)的癌癥，結(jié)果隨機(jī)森林分類器中的特征預(yù)測到結(jié)節(jié)將在1年和2年內(nèi)癌變，其準(zhǔn)確度分別為80%和79%[24]。

基于低劑量計算機(jī)斷層掃描（LDCT）圖像計算的放射學(xué)特征經(jīng)常用于肺癌的篩查和診斷，研究表明[4]，與分子或血液測試不同，該方法支持早期發(fā)現(xiàn)肺癌。全國肺部篩查試驗證明了放射性組學(xué)在早期發(fā)現(xiàn)惡性肺結(jié)節(jié)方面的有效性，篩查組與肺癌相關(guān)的死亡人數(shù)比對照組低20%[25]。有研究證明放射線學(xué)是區(qū)分惡性腫瘤和良性腫瘤的有效工具，其準(zhǔn)確度為79.06%，靈敏度為78.00%，特異性為76.11%[26]。在另一項研究中[27]，提供了53個特征的放射性標(biāo)記，可以對惡性結(jié)節(jié)和良性結(jié)節(jié)進(jìn)行分類，其曲線下面積（AUC）等于72%。

3、深度學(xué)習(xí)在肺結(jié)節(jié)分類及早期肺癌篩查中的應(yīng)用

深度學(xué)習(xí)（DL）算法的發(fā)展使機(jī)器能夠處理高維數(shù)據(jù)，例如多維解剖圖像和視頻，DL是ML的一個子領(lǐng)域，它描述了受人腦結(jié)構(gòu)和功能啟發(fā)的學(xué)習(xí)算法[13]。多年來，隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，已經(jīng)開發(fā)了不同的深度學(xué)習(xí)技術(shù)[28]，例如卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN），生成對抗模型（GAN），深度自動編碼器（DAN），卷積自動編碼器（CAE），遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（RNN），等。近年來，深度學(xué)習(xí)方法已應(yīng)用于胸腔成像的多個方面，比如量化彌漫性肺部疾病、結(jié)核或肺炎的檢測以及肺結(jié)節(jié)的評估，而DL在胸腔成像中最常見的用途是此時的肺結(jié)節(jié)評估[3]。DL在肺結(jié)節(jié)分類中的使用比較研究表明，其優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)ML技術(shù)。有研究在2017年推出了一種基于Lung-RADS的DL系統(tǒng)，該系統(tǒng)在結(jié)節(jié)分類性能上超過了傳統(tǒng)的ML，同時保持觀察者間的可變性可與四個有經(jīng)驗的人類觀察者相提并論[29]。在2018年，研究報道了一種通用的DL系統(tǒng)，它有可能成為肺癌檢測的有價值的工具，因為它在區(qū)分惡性結(jié)節(jié)和良性結(jié)節(jié)方面達(dá)到了91.2%的準(zhǔn)確率[30]。 在2019年，研究報道了一個DL網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)使用深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（DCNN）研究了CT圖像中肺結(jié)節(jié)的自動分類，結(jié)果顯示可以區(qū)分出66.7%的良性結(jié)節(jié)和93.9%的惡性結(jié)節(jié)[31]。。

深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)已成功用于許多與自動圖像識別相關(guān)的應(yīng)用中，在分析肺癌圖像時，深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)主要用于執(zhí)行兩項關(guān)鍵任務(wù)：（I）肺結(jié)節(jié)的檢測和分割;（II）肺結(jié)節(jié)的分類[32]。有研究[33]描述了一種基于多模式稀疏表示的分類（mSRC）方法來診斷肺癌，他們的研究捕獲了穿刺活檢標(biāo)本，并自動分割了4372個細(xì)胞核區(qū)域以進(jìn)行肺癌分類，并且平均達(dá)到了88.10%的分類準(zhǔn)確率。有研究報道[34] 了一種基于CT掃描圖像的肺癌自動檢測方法，作者使用了優(yōu)化的集成學(xué)習(xí)廣義神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（DAELGNN），獲得了超過99%的分類精度。有研究[28]描述了一種基于肺癌的診斷方法，該方法基于使用CNN的基于感興趣結(jié)節(jié)區(qū)域（ROI）的特征學(xué)習(xí)，他們從肺圖像數(shù)據(jù)庫協(xié)會（LIDC）和傳染病研究所（IDRI）數(shù)據(jù)庫中收集了CT掃描圖像，并利用生成對抗網(wǎng)絡(luò)（GAN）生成了其他圖像以增加樣本量，他們使用基于CNN的分類算法實現(xiàn)了93.9%的分類精度。美國學(xué)者描述了一種基于CT掃描圖像的肺結(jié)節(jié)檢測方法，采用的是輕型CNN體系結(jié)構(gòu)，經(jīng)過對LIDC數(shù)據(jù)集的測試，他們的模型在區(qū)分正常，良性和惡性病例的同時，實現(xiàn)了97.9%的分類準(zhǔn)確率[35]。

需要診斷自動檢測到的肺結(jié)節(jié)，以確定它們是惡性還是良性的，此過程最初由CAD系統(tǒng)執(zhí)行，現(xiàn)在已成為深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的一項任務(wù)。研究報道[36]了使用定制混合鏈接網(wǎng)絡(luò)（CMixNet）架構(gòu)的深度學(xué)習(xí)模型，結(jié)合臨床因素來檢測結(jié)節(jié)，可以降低肺癌早期階段的假陽性率和誤診率，并且發(fā)現(xiàn)具有更高的敏感性和特異性。有研究[37]提出了一種通過將手工制作的特征（HF）與三維（3D）深層卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）派生的特征融合來預(yù)測具有更高敏感性和特異性的肺結(jié)節(jié)惡性腫瘤的算法，該融合算法克服了HF的缺點，與其他競爭性分類模型相比，發(fā)現(xiàn)其具有最高的AUC，靈敏度，特異性和準(zhǔn)確性。有研究報道[38]了一種基于螢火蟲群優(yōu)化（GSO）的肺癌預(yù)測方法，該方法使用了多個來源的圖像，他們選擇了遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（RNN）作為他們的學(xué)習(xí)算法，并獲得了最高98%的準(zhǔn)確性。有研究表明使用CNN模型的深度學(xué)習(xí)方法能夠成功地檢測出腫瘤，在檢測肺癌中具有0.93的敏感性，0.82的精確度，并且能夠?qū)ο侔?、鱗狀細(xì)胞癌進(jìn)行區(qū)分[39]。

4、總結(jié)

綜上所述，人工智能一直被證明是一個有前途的進(jìn)步，幾乎所有研究都得出結(jié)論，將AI納入胸部放射學(xué)領(lǐng)域?qū)⑼ㄟ^更早，準(zhǔn)確地檢測出肺癌，從而改善患者的護(hù)理及預(yù)后。由于更好的辨別力和對更大比例的肺結(jié)節(jié)的評估，可以減少遺漏的癌癥。各種人工智能算法的發(fā)展有益于各種條件下的胸腔成像。目前，肺結(jié)節(jié)的分類及其早期肺癌的診斷問題仍未完全解決，多年來，雖然存在基于放射學(xué)和深度學(xué)習(xí)的方法為代表的許多計算機(jī)輔助的檢測系統(tǒng)及各類技術(shù)。但是，此類方法的金標(biāo)準(zhǔn)尚未完全建立，如果能夠?qū)⒎派鋵W(xué)和深度學(xué)習(xí)技術(shù)成功結(jié)合，那么我們相信將為放射科醫(yī)生提供一個強(qiáng)大，靈敏，準(zhǔn)確的計算機(jī)輔助診斷工具來用于肺結(jié)節(jié)的分類及早期肺癌的篩查及診斷。通過早期篩查、診斷，適當(dāng)?shù)闹委?，從而帶來更好的患者預(yù)后，這具有重要的臨床價值。

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作者簡介：李娟娟，（1992-）女，漢族，云南大理，碩士，研究方向：醫(yī)學(xué)影像診斷、技術(shù)與人工智能。

【基金項目】祥云縣級科研立項項目，編號：DX2020SF15