陳智杰，黃振超，宋恩鵬，惠大陽，趙 暢，邱 偉，盧德宏，秦 峰

（1.中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院嶺南醫(yī)院神經(jīng)外科，廣東廣州 510530；2.中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院病理科，廣東廣州 510530；3.中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東廣州 510530；4.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院病理科，北京 100053）

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphomas，PCNSL）是少見的僅限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)外非霍奇金淋巴瘤，占所有原發(fā)性腦腫瘤的2%～3%［1-2］。其中大腦淋巴瘤?。╨ym‐phomatosis cerebri，LC）是PCNSL 的更加罕見類型，其臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)與典型的PCNSL 存在明顯差異，且無特征性表現(xiàn)，容易誤診為其他類型腦白質(zhì)病變，臨床診斷困難，造成治療延誤。筆者總結(jié)我院3 例大腦淋巴瘤病病例結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，分析其臨床及MRI特點(diǎn)，以提高對該病的認(rèn)識。

1 材料與方法

1.1 病例資料

搜集2017 年1 月至2020 年7 月在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院嶺南醫(yī)院經(jīng)腦立體定向活檢和影像證實(shí)的大腦淋巴瘤病患者共3 例，均為男性患者，發(fā)病年齡分別為44、61 和66 歲。本組患者臨床表現(xiàn)不一，首發(fā)癥狀包括睡眠增多、肢體乏力、視物模糊、認(rèn)知障礙。外院核磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）均提示存在雙側(cè)大腦白質(zhì)彌漫性異常信號；3 例患者于外院分別診斷為葡萄膜炎、腦白質(zhì)病、自身免疫性腦炎，行激素沖擊治療后癥狀短時(shí)間內(nèi)好轉(zhuǎn)，后癥狀加重，激素療效差，為進(jìn)一步確診，轉(zhuǎn)我院立體定向穿刺活檢。本組3 例患者均為漢族人，分別為公務(wù)員、工人、個(gè)體經(jīng)營者，既往無免疫性疾病及特殊慢性疾病史，無毒物及放射性物質(zhì)接觸史，發(fā)病起至確診時(shí)間為2～9 月。研究經(jīng)患者知情同意，獲得中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（中大附三醫(yī)倫［2021］02-138-01）。

1.2 方 法

3 例患者入院后行頭顱MRI 平掃和增強(qiáng)、彌散加權(quán)序列（diffusion weighted imaging，DWI）及磁共振波譜（MRI spectroscopy，MRS）分析，腦立體定向穿刺活檢取材，行組織病理學(xué)及免疫組織化學(xué)檢測，經(jīng)兩位不同單位神經(jīng)病理學(xué)專家判讀病理結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

本組患者臨床表現(xiàn)不一，首發(fā)癥狀包括睡眠增多、肢體乏力、視物模糊、認(rèn)知障礙。未出現(xiàn)明顯的頭痛、嘔吐等顱高壓癥狀，亦無癲癇發(fā)作表現(xiàn)。本文參考文獻(xiàn)中其它類型PCNSL 的病例資料，對比LC在臨床、MRI、病理特征的差異（表1）。

表1 LC和其他類型PCNSL的主要臨床特點(diǎn)、MRI及病理學(xué)特征Table 1 Clinical presentation，MRI characteristics and pathological features of LC versus other types of PCNSL

2.2 MRI表現(xiàn)

均未見明顯占位性病變，可見雙側(cè)大腦半球異常信號，同時(shí)侵犯幕上及幕下，主要涉及大腦半球深部及側(cè)腦室周圍白質(zhì)，大部分同時(shí)累及基底節(jié)區(qū)、胼胝體、丘腦、小腦、腦干等部位。本組患者的MRI檢查表現(xiàn)基本一致：平掃可見斑片狀異常信號影，邊界不清，T1WI 呈等或稍低信號，T2WI 及T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（T2-fluid attenuated inver‐sion recovery，T2-FLAIR）呈高信號，DWI 部分病變呈不均勻高信號，增強(qiáng)掃描強(qiáng)化不明顯，其中一例患者可見局部病灶強(qiáng)化，另一例患者局部呈斑片狀強(qiáng)化。3 例患者均同時(shí)行MRS 檢查，顯示病灶區(qū)域呈Cho 峰增高，NAA 峰呈略下降或下降，Cho∕NAA比值升高，Cr∕NAA比值升高（圖1）。

圖1 三例大腦淋巴瘤病患者的MRI表現(xiàn)Fig.1 The MRI feature of three cases of LC

2.3 病理表現(xiàn)

本組患者送檢組織HE染色鏡下見神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)基本完整，可見彌漫性浸潤的異型性淋巴細(xì)胞，細(xì)胞核仁明顯，核分裂像易見；其中兩例患者可見腫瘤細(xì)胞圍繞神經(jīng)元呈“衛(wèi)星樣”生長及圍繞血管生長的“血管袖套樣”表現(xiàn)，免疫組化可見神經(jīng)細(xì)胞相關(guān)標(biāo)記物GFAP、Syn、Neu-N 為陽性，淋巴瘤細(xì)胞的B 細(xì)胞標(biāo)記物CD20、Bcl-2、Bcl-6 為陽性，細(xì)胞增殖相關(guān)標(biāo)記物Ki-67 均顯示陽性率大于80%，3例活檢組織的病理特征與文獻(xiàn)報(bào)道的LC 病理學(xué)特征相符（圖2）。本組病例經(jīng)免疫組織化學(xué)及組織病理學(xué)診斷證實(shí)為彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤，結(jié)合影像學(xué)最終診斷為LC。

圖2 大腦淋巴瘤病的組織病理學(xué)特征Fig.2 Pathology characteristic of LC

3 討論

PCNSL 是可累及腦、軟腦膜、脊髓和眼的結(jié)外非霍奇金淋巴瘤，近年隨著影像學(xué)及腦組織活檢診斷技術(shù)的提高，PCNSL 診斷率逐漸增加。LC 是PCNSL 中的罕見類型，MRI表現(xiàn)為廣泛的灰白質(zhì)病變且無明顯腫塊，組織病理學(xué)顯示病變中存在淋巴瘤細(xì)胞彌漫性浸潤。該病于1999 年由Bakshi 等［1］首次提出，認(rèn)為淋巴瘤細(xì)胞彌漫性浸潤腦組織，但不形成局限性腫塊，因此命名為“大腦淋巴瘤?。↙C）”，目前該病的英文文獻(xiàn)中報(bào)道50余例。數(shù)十年前由于缺乏先進(jìn)的神經(jīng)影像學(xué)診斷技術(shù)，國際上發(fā)表的大腦淋巴瘤病是通過尸體解剖偶然發(fā)現(xiàn)；而相較于國內(nèi)，在國人對于尸解的倫理和傳統(tǒng)觀念的影響下，通過尸解發(fā)現(xiàn)大腦淋巴瘤病是比較難的?，F(xiàn)代影像技術(shù)的發(fā)展，使得諸多中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變可根據(jù)MRI特征加以診斷，國內(nèi)劉效輝等［2］于2016年首次報(bào)道了該病，但是由于大腦淋巴瘤病的癥狀學(xué)和影像學(xué)特征均不典型，國內(nèi)外極少的活檢病例報(bào)導(dǎo)，導(dǎo)致臨床上對本病普遍性認(rèn)識不足。本文總結(jié)了LC 與其它類型PCNSL 的臨床特點(diǎn)、MRI 及病理學(xué)特征差異，見表1［3-4］。

系統(tǒng)回顧1996 年1 月至2021 年3 月期間PubMed 的文獻(xiàn)，收集所有病理證實(shí)的中樞淋巴瘤和MRI 表現(xiàn)為彌漫性異常病變的PCNSL 相關(guān)的英文文獻(xiàn)。從20 篇文章［5-24］和本病例報(bào)告中確定了58例。患者年齡28～85歲（平均58.6歲）。最常見的臨床表現(xiàn)是認(rèn)知改變或癡呆（51.7%）。MRI檢查表現(xiàn)為雙側(cè)大腦半球彌漫性T2WI 或T2FLAIR 異常信號占50 例（86.2%），首次MRI 增強(qiáng)掃描病灶呈輕微強(qiáng)化23 例（39.7%），病灶無強(qiáng)化33 例（58%），其中44 例（77.1%）經(jīng)腦活檢確診，12 例（21%）經(jīng)尸檢確診。58 例大腦淋巴瘤病中，B 細(xì)胞淋巴瘤54例（93.1%），T細(xì)胞淋巴瘤4例（6.8%）。

LC 患者的臨床表現(xiàn)多樣，無特征性表現(xiàn)，最常見的臨床表現(xiàn)為認(rèn)知下降或癡呆、步態(tài)不穩(wěn)［15］，其次為類似其它腦腫瘤的臨床表現(xiàn)，如頭痛、癲癇發(fā)作等，該病的臨床表現(xiàn)與腫瘤本身的生物學(xué)行為相關(guān)，即淋巴瘤細(xì)胞彌漫性浸潤，不形成明顯的占位效應(yīng)。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，近90%的LC 患者會(huì)出現(xiàn)雙側(cè)大腦半球彌漫性浸潤，近一半的患者可出現(xiàn)幕上及幕下浸潤，受累區(qū)域可包括皮質(zhì)下白質(zhì)、基底節(jié)區(qū)、腦干、胼胝體、丘腦、小腦及脊髓，病變可沿著皮質(zhì)脊髓束向上或者向下擴(kuò)散［8，25-26］；影像檢查中MRI 掃描對該病有較高診斷價(jià)值，其中T2WI 及T2-FLAIR 彌漫性高信號是該病最常見的表現(xiàn)，而MRI增強(qiáng)掃描中異常信號區(qū)域通常無明顯增強(qiáng)表現(xiàn)，但部分病例存在針尖樣或線樣強(qiáng)化，若出現(xiàn)該特征，在影像診斷中應(yīng)考慮LC 的可能［12］；絕大多數(shù)病變在彌散成像上表現(xiàn)為DWI 高信號及ADC 圖高信號，一定程度上反映了腫瘤細(xì)胞密度分布的不均一性，本組病例中1 例患者出現(xiàn)局部DWI 高信號和ADC 圖低信號；LC 通常表現(xiàn)為彌漫性腦白質(zhì)病變，經(jīng)常難以與其它腦白質(zhì)病變相鑒別，而1H-MRS 檢查有助于鑒別腦白質(zhì)病變的腫瘤性與非腫瘤性的病變，在LC患者中，1H-MRS 檢查常常出現(xiàn)Cho 峰或Cho∕Cr 升高，NAA 峰下降及Cho∕NAA 比值升高，另外當(dāng)Lip峰出現(xiàn)時(shí)，還可以鑒別淋巴瘤與GBM 或轉(zhuǎn)移瘤［27］。本組病例中，1H-MRS 檢查均出現(xiàn)NAA 峰輕度或顯著下降及Cho∕NAA比值升高，這種表現(xiàn)與腫瘤細(xì)胞快速增殖有關(guān)，類似于高增殖活性的腫瘤如膠質(zhì)瘤母細(xì)胞瘤及轉(zhuǎn)移瘤，在彌漫性腦白質(zhì)病中對于診斷LC 存在一定的價(jià)值。有學(xué)者強(qiáng)調(diào)采用多模態(tài)策略包括多模態(tài)磁共振、腦脊液細(xì)胞學(xué)、流式細(xì)胞術(shù)和PET-CT，有助于LC的診斷［9］。

由于該病臨床及影像學(xué)表現(xiàn)通常無特異性，需與許多疾病鑒別，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病、自身免疫性腦炎、脫髓鞘（包括多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎）、彌漫型膠質(zhì)瘤、中毒性或代謝性腦病等［5，28-29］。LC 患者大多數(shù)在確診前易被診斷為病毒性腦炎、自身免疫性腦炎及脫髓鞘病變等，因此，快速而準(zhǔn)確的腦活檢對于診斷該病具有重要意義。因?yàn)長C 患者病變彌散，腦活檢中，活檢靶點(diǎn)設(shè)定是確診的關(guān)鍵一環(huán)，除避開重要功能區(qū)和血管外，動(dòng)態(tài)分析病灶影像學(xué)變化特點(diǎn)，盡可能根據(jù)病灶動(dòng)態(tài)變化的特點(diǎn)，選擇新近病灶為手術(shù)靶點(diǎn)，有助于提高病理確診率。

LC大多為B細(xì)胞淋巴瘤，目前報(bào)道為T細(xì)胞淋巴瘤的病例較少。顯微鏡下淋巴瘤細(xì)胞浸潤腦實(shí)質(zhì)，分布稀疏，無腫塊形成，表現(xiàn)為局灶性傾向血管周圍分布。由于有更多的反應(yīng)性小淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，LC 在組織學(xué)上需與血管炎及病毒性腦炎鑒別。另外，血管周圍袖套征并非總存在于LC 中，病毒性腦炎也可有此表現(xiàn)，因此，只有免疫組化評估提示了惡性淋巴細(xì)胞，才能作出正確診斷。然而，由于這種組織學(xué)形式較少見，及時(shí)準(zhǔn)確診斷仍較困難，對于經(jīng)驗(yàn)較少的病理學(xué)醫(yī)生判讀存在著挑戰(zhàn)。因此本組病理診斷，通過兩位不同中心的病理學(xué)專家確認(rèn)，符合淋巴瘤的表現(xiàn)才得以確診。

LC 與其他類型PCNSL 相比，預(yù)后明顯差，這和疾病診斷困難及進(jìn)展快速有著密切的關(guān)系。據(jù)統(tǒng)計(jì)，與其它原發(fā)腦腫瘤相比，LC 的確診常有較長的延遲時(shí)間，約4.5個(gè)月［30-31］。本組3例患者從發(fā)病至確診時(shí)間分別為9、3 和2 月，早期活檢明確診斷是影響患者預(yù)后的重要因素。常見的臨床癥狀比如認(rèn)知下降及人格變化容易被誤診為癡呆或抑郁癥，除了文中所描述的臨床癥狀外，亦有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)臨床表現(xiàn)為帕金森綜合癥和多發(fā)性硬化病癥狀的LC 患者［5，16］，非特異性臨床綜合征很容易被誤診為感染、中毒性代謝紊亂、腦小血管病變或炎性病變、神經(jīng)退行性病變等疾病，有時(shí)需要繁雜的檢查、鑒別以及過長的觀察期而導(dǎo)致LC 診斷困難，部分患者在治療期間因疾病進(jìn)展而死亡，最終尸檢證實(shí)為LC。LC患者癥狀不典型、臨床表現(xiàn)多樣，臨床診斷困難為目前該病的難點(diǎn)，目前國內(nèi)外僅有病例報(bào)告總結(jié)大腦淋巴瘤病的臨床及影像學(xué)特征及治療預(yù)后情況。綜合目前的資料，仍需更多的病例報(bào)告來展現(xiàn)該病的特點(diǎn)，并對懷疑LC 的患者在進(jìn)行嚴(yán)格評估后盡早行腦活檢以明確診斷，以獲得早期治療。