傅馨瑩 孫正驥 張偉

摘要 基于“動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)皮損傷學(xué)說(shuō)”，探討在動(dòng)脈粥樣硬化（AS）疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，血管內(nèi)皮功能障礙與血管內(nèi)皮損傷的聯(lián)系及區(qū)別。闡述血管內(nèi)皮功能障礙與血管內(nèi)皮損傷的概念，從血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一氧化氮/內(nèi)皮素（NO/ET）穩(wěn)態(tài)，誘發(fā)的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激的角度和激活的VECF、MAKP、JAK/STAT、PI3K-AKT通路出發(fā)，探討動(dòng)脈粥樣硬化疾病進(jìn)程中二者的聯(lián)系與區(qū)別。通過(guò)檢索Genecards數(shù)據(jù)庫(kù)，篩選血管內(nèi)皮功能障礙、血管內(nèi)皮損傷及AS的相關(guān)靶點(diǎn)，從分子角度進(jìn)一步論證。闡明中藥對(duì)血管內(nèi)皮功能障礙及血管內(nèi)皮損傷的保護(hù)及修復(fù)作用。

關(guān)鍵詞 血管內(nèi)皮功能障礙;血管內(nèi)皮損傷;動(dòng)脈粥樣硬化;Genecards數(shù)據(jù)庫(kù);中醫(yī)藥;炎癥反應(yīng);氧化應(yīng)激;內(nèi)皮細(xì)胞

Abstract Based on the theory of atherosclerotic endothelial injury，this paper discusses the relationship and difference between vascular endothelial dysfunction and vascular endothelial injury in the course of occurrence and development of atherosclerotic diseases.This paper firstly describes the concepts of vascular endothelial dysfunction and vascular endothelial injury，and explores the relationship and difference between the two in the process of atherosclerotic disease from the point of view of NO/ET homeostasis secreted by vascular endothelial cells，inflammatory response and oxidative stress induced by vascular endothelial cells and activated VECF，MAKP，JAK/STAT，PI3K-AKT signaling pathway.Then the Genecards database were searched to screen the related targets of vascular endothelial dysfunction，vascular endothelial injury and AS，which were further demonstrated from the molecular point of view.Finally，the protective and repair effects of traditional Chinese medicine on vascular endothelial dysfunction and vascular endothelial injury were described.

Keywords Vascular endothelial dysfunction; Vascular endothelial injury; Atherosclerosis; Genecards database; Traditional Chinese medicine; Inflammatory response; Oxidative stress; Vascular endothelial cells

中圖分類(lèi)號(hào)：R242;R256文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.11.024

Ross[1]提出“動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)”，認(rèn)為血管內(nèi)皮功能障礙發(fā)生在AS致血管內(nèi)皮損傷前，并對(duì)血管內(nèi)皮造成持續(xù)性的病理?yè)p傷，使功能障礙漸進(jìn)性加重，從而致相關(guān)血管壁發(fā)生炎癥反應(yīng)及過(guò)度的慢性增生，進(jìn)一步造成血管內(nèi)皮損傷的病理性改變。自這一學(xué)說(shuō)的提出后，血管內(nèi)皮細(xì)胞（Vascular Endothelial Cells，VECs）成為一個(gè)新的研究方向及熱點(diǎn)問(wèn)題，多以血管細(xì)胞內(nèi)皮功能障礙與AS的關(guān)系作為主要的切入點(diǎn)，但血管內(nèi)皮功能障礙和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的聯(lián)系及區(qū)別的研究較少。我們基于AS探討血管內(nèi)皮功能障礙及血管內(nèi)皮損傷聯(lián)系及區(qū)別，并探討其可能的作用機(jī)制及中醫(yī)藥干預(yù)作用。

1 血管內(nèi)皮功能障礙與血管內(nèi)皮損傷的概念

VECs是位于血液和血管平滑肌之間的單層扁平上皮細(xì)胞，主要是作為一道機(jī)械屏障，還具有調(diào)節(jié)血管通透、水和分子的轉(zhuǎn)運(yùn)，調(diào)節(jié)血管的緊張度及流利度，維持凝血、抗凝平衡及正常的血液流變學(xué)，維持血管內(nèi)平衡及修復(fù)血管壁等多種生理功能。當(dāng)血管內(nèi)皮受到血流沖刷、病原微生物、抽煙、機(jī)械損傷和脂質(zhì)浸潤(rùn)等病理因素?fù)p害時(shí)，VECs可能發(fā)生血管內(nèi)皮功能障礙或血管內(nèi)皮損傷。

1.1 血管內(nèi)皮功能障礙 血管內(nèi)皮功能障（Vascular Endothelial Dysfunction）是指多種病理因素作用于VECs導(dǎo)致其分泌功能紊亂，使合成和分泌多種血管活性物質(zhì)及細(xì)胞因子間的平衡被破壞，最終打破血管穩(wěn)態(tài)。主要表現(xiàn)為一氧化氮（NO）等其他內(nèi)皮衍生舒張因子（EDRFs）和內(nèi)皮衍生超極化因子（EDHFs）合成減少或者活性減弱及內(nèi)皮素（Endothelin，ET）等內(nèi)皮衍生收縮因子（EDCFs）的分泌增加[2-3]。其中NO在維持血管穩(wěn)態(tài)中起著重要作用，能被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血管中層平滑肌細(xì)胞（Smooth Muscle Cell，SMCs），抑制肌球蛋白輕鏈磷酸化致血管平滑肌舒張，維持血管舒縮功能。內(nèi)皮源性的NO主要是通過(guò)NOS催化O2和L-精氨酸生成，體內(nèi)存在3種NOS亞型，包括內(nèi)皮性一氧化氮合酶（eNOS）、神經(jīng)性一氧化氮合酶（nNOS）及誘生性一氧化氮合酶（iNOS）[4]。其中e NOS主要存在于VECs中，能通過(guò)VEGF通路的變化影響NO的合成。研究表明，隨著AS疾病的發(fā)展，eNOS的表達(dá)及活性均下降，導(dǎo)致NO的合成減少[5-6]。

1.2 血管內(nèi)皮損傷 血管內(nèi)皮損傷（Vascular Endothelial Injury）是指血管內(nèi)皮功能障礙發(fā)生后，在病理因素持續(xù)作用下，VECs為適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境變化發(fā)生形態(tài)學(xué)和結(jié)構(gòu)的改變，主要表現(xiàn)為細(xì)胞間的連接發(fā)生斷裂，導(dǎo)致局部血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)不完整，通透性增加[7]。隨著內(nèi)皮損傷進(jìn)一步加重，VECs表面黏附分子異常表達(dá)，黏附大量單核細(xì)胞及炎癥細(xì)胞，在單核細(xì)胞趨化蛋白-1的作用下遷移至血管內(nèi)皮間隙，分化為巨噬細(xì)胞，并吞噬脂質(zhì)轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，使局部血管壁發(fā)生過(guò)度的慢性炎癥增生;或者VECs表面產(chǎn)生并累積細(xì)胞活性氧（ROS），胞質(zhì)內(nèi)Ca2+水平隨之增加，Ca2+內(nèi)流消耗腺嘌呤核苷三磷酸（ATP），使ATP減少[8-9]。與此同時(shí)，ROS產(chǎn)生增多，伴隨eNOS表達(dá)下降，使NO合成減少，導(dǎo)致局部血管發(fā)生氧化應(yīng)激[10]。當(dāng)VECs受到損傷發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子和細(xì)胞膜表面受體結(jié)合，激活JAK/STAT通路，活化的JAK磷酸化產(chǎn)生的SHF2與GRB相互作用形成的結(jié)合物，加速SOS的激活。VECs內(nèi)活化的SOS通過(guò)激活PI3K-AKT通路的方式促進(jìn)核因子κB、TNF-α的表達(dá)，在調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程中發(fā)揮重要作用[11-12]。

1.3 AS疾病進(jìn)程中的血管內(nèi)皮功能障礙及血管內(nèi)皮損傷 AS是由于眾多病理因素作用于VECs使其功能及結(jié)構(gòu)發(fā)生異常，產(chǎn)生的一系列血管內(nèi)皮功能障礙或血管內(nèi)皮損傷的病理過(guò)程。生理情況下，機(jī)體內(nèi)NO/ET保持動(dòng)態(tài)平衡。血管內(nèi)皮功能障礙時(shí)NO合成減少、ET分泌增加，二者的穩(wěn)態(tài)被打破是AS的起始環(huán)節(jié)。體內(nèi)大部分的NO是由VECs中的e NOS產(chǎn)生，e NOS主要通過(guò)VEGF通路變化合成NO，VEGF通路的激活可以促進(jìn)VECs膜表面的VEGFR2受體活化，增加細(xì)胞內(nèi)PI3K含量，誘導(dǎo)催乳素誘導(dǎo)蛋白3（Prolaction Induced Protein 3，PIP3）基因表達(dá)，促進(jìn)AKT磷酸化，使PI3K-AKT通路激活;或通過(guò)AKT磷酸化增強(qiáng)e NOS的活性與表達(dá)，促進(jìn)NO的合成[13]。NO具有抑制血小板黏附和聚集及黏附分子表達(dá)，減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及SMCs增殖和遷移的作用[14]。ET作為一種重要的EDCFs，能調(diào)控血管收縮，促進(jìn)血管MSCs分化增殖。NO合成減少是由于機(jī)體脂質(zhì)代謝紊亂條件下，ox-LDL降低eNOS活性和表達(dá)導(dǎo)致的，能造成血管內(nèi)皮功能障礙，加速AS疾病進(jìn)程[5]。ET在機(jī)體缺血缺氧時(shí)分泌增加[15]，能誘導(dǎo)eNOS磷酸化改變腦循環(huán)，或激活某些補(bǔ)體，誘導(dǎo)活性氧（ROS）產(chǎn)生，或直接與SMCs表面ET受體結(jié)合，誘導(dǎo)血管收縮，加重AS血管內(nèi)缺血缺氧情況。

AS疾病進(jìn)程中血管內(nèi)皮功能障礙發(fā)生后，機(jī)體內(nèi)NO/ET穩(wěn)態(tài)被打破，VECs表面的黏附分子異常表達(dá)，ROS水平升高，同時(shí)多種病理因素持續(xù)作用于VECs，使血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)出現(xiàn)病理性損傷，進(jìn)一步誘導(dǎo)VECs炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激。生理?xiàng)l件下，黏附分子能維持正常的血管內(nèi)膜結(jié)構(gòu)，介導(dǎo)VECs間或與細(xì)胞外基質(zhì)間結(jié)合，分泌的ROS具有信息轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。血管內(nèi)皮損傷時(shí)，炎癥細(xì)胞分泌大量炎癥介質(zhì)和血管活性物質(zhì)，并遷移至受損血管區(qū)，激活JAK/STAT及MAPK通路，誘導(dǎo)VECs表面黏附分子異常表達(dá)。異常表達(dá)的黏附分子與單核細(xì)胞或炎癥細(xì)胞結(jié)合，使血管內(nèi)膜通透性增大，并向血管內(nèi)膜侵襲，分化成巨噬細(xì)胞，吞噬脂質(zhì)轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，同時(shí)刺激SMCs增殖分化，加快AS斑塊的形成和發(fā)展。生理情況下，ROS作為機(jī)體代謝的中間產(chǎn)物通過(guò)細(xì)胞代謝途徑產(chǎn)生，與超氧化物歧化酶（SOD）保持生成與清除的動(dòng)態(tài)平衡[16]。血管內(nèi)皮損傷時(shí)，巨噬細(xì)胞生成，同時(shí)ROS/SOD生成與清除穩(wěn)態(tài)被打破，機(jī)體內(nèi)ROS水平升高[17]。ROS進(jìn)一步與NO結(jié)合生成具有強(qiáng)氧化作用的過(guò)氧化硝酸陰離子（ONOO-），通過(guò)降低eNOS活性，使NO合成減少和生物利用度降低，從而加重VECs功能的紊亂[18]。ONOO-還參與炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的血管內(nèi)膜損傷過(guò)程，促進(jìn)AS疾病發(fā)展[19]。

血管內(nèi)皮功能障礙發(fā)生于AS致血管內(nèi)皮損傷前，血管內(nèi)皮功能障礙時(shí)，VEGF通路激活，NO/ET的穩(wěn)態(tài)被打破，導(dǎo)致AS疾病的發(fā)生發(fā)展。同時(shí)，持續(xù)性的病理?yè)p傷VECs，誘發(fā)炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，通過(guò)誘導(dǎo)VECs表面黏附分子的異常表達(dá)，炎癥細(xì)胞遷移聚集于受損血管內(nèi)膜區(qū)，促使管壁增厚、管腔狹窄，通過(guò)MAPK、PI3K-AKT、JAK/STAT、NF-κB等通路的變化，加快AS斑塊的形成，促進(jìn)AS疾病進(jìn)程發(fā)展。機(jī)體ROS水平升高，抑制eNOS活性，減少NO生成，加重血管內(nèi)皮功能障礙。見(jiàn)圖1。VECs功能及結(jié)構(gòu)異常貫穿AS疾病的進(jìn)程。AS的發(fā)病機(jī)制一直是醫(yī)學(xué)界的研究熱點(diǎn)，涉及多種學(xué)說(shuō)，如內(nèi)皮損傷學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)、炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)、脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)、基因蛋白學(xué)說(shuō)等都不能完全解釋AS的發(fā)病機(jī)制[20]。目前比較差異靶點(diǎn)對(duì)AS疾病的發(fā)病機(jī)制是心血管領(lǐng)域研究的熱門(mén)話題，根據(jù)靶點(diǎn)的篩選診斷AS疾病的階段可以作為未來(lái)研究的切入點(diǎn)。

2 基于Genecards數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)血管內(nèi)皮功能障礙、血管內(nèi)皮損傷及AS關(guān)系異同

通過(guò)GeneCards（https：//www.genecards.org/）數(shù)據(jù)庫(kù)，分別以“Vascular Endothelial Dysfunction”“Vascular Endothelial Injury”“Atherosclerosis[MeSH]”為檢索詞，收集血管內(nèi)皮功能障礙、血管內(nèi)皮損傷及AS相關(guān)的作用靶點(diǎn)。通過(guò)Bioinformatics Gent（http：//bioinformatics.psb.ugent.be/beg）中Van de Peer Lab取交集獲得血管內(nèi)皮功能障礙、血管內(nèi)皮損傷及AS的共同靶點(diǎn)及差別靶點(diǎn)，并繪制韋恩圖。見(jiàn)圖2。通過(guò)GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)，收集到6 701個(gè)血管內(nèi)皮功能障礙靶點(diǎn)，5 361個(gè)血管內(nèi)皮損傷靶點(diǎn)，997個(gè)AS靶點(diǎn)。利用Bioinformatics Gent取交集獲得血管內(nèi)皮功能障礙、血管內(nèi)皮損傷及AS的共同靶點(diǎn)及差別靶點(diǎn)，得到韋恩圖。見(jiàn)圖2。

圖2提示，血管內(nèi)皮功能障礙及血管內(nèi)皮損傷相關(guān)且能導(dǎo)致AS的靶點(diǎn)有852個(gè)。血管內(nèi)皮功能障礙相關(guān)且不包含血管內(nèi)皮損傷的靶點(diǎn)有2 289個(gè)。血管內(nèi)皮損傷相關(guān)且不包含血管內(nèi)皮功能障礙的靶點(diǎn)有949個(gè)。血管內(nèi)皮功能障礙相關(guān)可導(dǎo)致AS且不包含血管內(nèi)皮損傷的靶點(diǎn)有38個(gè);血管內(nèi)皮損傷相關(guān)可導(dǎo)致AS且不包括血管內(nèi)皮功能障礙的靶點(diǎn)有47個(gè)。見(jiàn)表1。

其中KISS1R、ESAM、KISS1、HDLBP、CAPG、HDL3、MARS、PMPCA、SENP8、FBXW7、MTHFD2已有研究證實(shí)在AS血管功能障礙中發(fā)揮作用[21-30]。LMCD1、MARCO、ADAMTS7、LPP、OSCAR、MED1、IKBKE已有研究證實(shí)在AS血管內(nèi)皮損傷中發(fā)揮作用[31-37]。僅有少量血管內(nèi)皮功能障礙或血管內(nèi)皮損傷可致AS的相關(guān)靶點(diǎn)被研究報(bào)道，其他靶點(diǎn)在AS進(jìn)程中的作用機(jī)制可以作為后期研究方向。同時(shí)證明血管內(nèi)皮功能障礙及血管內(nèi)皮損傷二者間存在差異性，篩選靶點(diǎn)可作為后期對(duì)AS疾病診斷方法和治療方式。

3 中醫(yī)藥對(duì)血管內(nèi)皮功能障礙及血管內(nèi)皮損傷的保護(hù)及修復(fù)作用

AS屬于中醫(yī)學(xué)“眩暈”“中風(fēng)”“胸痹”“脈痹”等疾病范疇，中醫(yī)理論認(rèn)為，機(jī)體年老虛衰，臟腑功能衰竭，則氣血不足，津液運(yùn)行障礙。氣為血之帥，氣行則血行。氣虛則無(wú)力運(yùn)行血液，痰濁瘀血內(nèi)生，阻滯經(jīng)絡(luò)，使血管穩(wěn)態(tài)和結(jié)構(gòu)破壞，最終導(dǎo)致AS發(fā)生[38]。《醫(yī)林改錯(cuò)》云：“半身不遂，元?dú)馓潛p，是其本源……元?dú)饧忍?，必留而瘀?！惫手我匝a(bǔ)氣與活血通絡(luò)并用。氣虛為血瘀之本，治療氣虛血瘀證應(yīng)當(dāng)大補(bǔ)元?dú)?，使全身氣血運(yùn)行通暢[39]。中醫(yī)藥防治AS，臟腑氣血虧虛為本，痰瘀阻滯脈絡(luò)為標(biāo)，治療當(dāng)以補(bǔ)益氣血、化瘀祛痰為主。現(xiàn)代中醫(yī)藥研究表明，益氣活血法為治療心腦血管的氣虛血瘀證的主要原則。黃芪甲苷具有修復(fù)血管作用，黃芪甲苷通過(guò)調(diào)控miR-21，抑制TLR4蛋白和TNF-α、IL-6、NF-κB等炎癥介質(zhì)的表達(dá)，減輕ox-LDL誘導(dǎo)的VECs的炎癥損傷，并進(jìn)行修復(fù)[40]。黃芪多糖和白芍總苷配伍，可以通過(guò)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)ox-LDL的吞噬功能，促進(jìn)胞內(nèi)脂質(zhì)的排出，具有潛在調(diào)控體內(nèi)脂質(zhì)水平、延緩AS疾病進(jìn)程的作用[41]。補(bǔ)陽(yáng)還五湯可能通過(guò)抑制SMCs的增殖和遷移，抑制泡沫細(xì)胞及AS斑塊的形成，具有改善或修復(fù)VECs異常的超微結(jié)構(gòu)的作用[42]。補(bǔ)陽(yáng)還五湯及其有效組分通過(guò)抑制金屬蛋白酶抑制物-1（TIMP-1）、1型膠原（Col-1）、纖連蛋白（FN）的表達(dá)，增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）表達(dá)，抑制VSMCs的增殖和遷移[43]。中醫(yī)藥在調(diào)控VECs方面進(jìn)行了大量研究，益氣活血單味中藥、藥對(duì)、復(fù)方及其有效組分在AS疾病進(jìn)程中對(duì)血管穩(wěn)態(tài)的維持及重構(gòu)具有顯著療效，特別是VECs功能的調(diào)節(jié)及結(jié)構(gòu)損傷的修復(fù)方面。

4 總結(jié)

綜上所述，血管內(nèi)皮功能障礙發(fā)生于AS致血管內(nèi)皮損傷之前，血管內(nèi)皮功能障礙僅涉及VECs功能性改變，血管內(nèi)皮損傷涉及VECs的功能性改變、結(jié)構(gòu)性改變等病理改變。血管內(nèi)皮功能障礙貫穿AS疾病的始終，血管內(nèi)皮損傷的出現(xiàn)會(huì)導(dǎo)致AS的加重。目前的研究，多以血管內(nèi)皮功能障礙或血管內(nèi)皮損傷的作用機(jī)制及二者與AS疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系為切入點(diǎn)，針對(duì)二者聯(lián)系與區(qū)別的研究尚不完善。建議將二者之間的聯(lián)系與區(qū)別作為未來(lái)研究的切入點(diǎn)，可以更加清晰地了解AS疾病的進(jìn)程，針對(duì)性地進(jìn)行用藥，縮短療程的同時(shí)獲得更佳的治療效果。

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（2020-04-24收稿 責(zé)任編輯：芮莉莉）