不孕不育患者的遺傳病因?qū)W研究進(jìn)展

王蕊 李毅

摘 ?要：不孕不育主要是由多種病因?qū)е碌纳彻δ苷系K的狀態(tài)。近年來，隨著染色體顯帶技術(shù)及染色體細(xì)胞分子遺傳學(xué)研究等新技術(shù)的不斷進(jìn)步，我們在研究中發(fā)現(xiàn)遺傳因素是導(dǎo)致患者不孕不育的重要病因之一。本文就常見染色體的數(shù)目異常、結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致患者不孕不育的臨床研究進(jìn)展情況進(jìn)行了綜述。

關(guān)鍵詞：不孕不育;染色體異常;細(xì)胞遺傳學(xué)

中圖分類號：R698 ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A ? ?文章編號：1009-8011（2021）-4-0015-03

不孕不育是生育期夫婦常見的一類生殖異常疾病，全球約10%～15%的生育期夫婦深受其困擾，女性和男性的因素約各占一半。其生殖障礙形成的原因主要包括內(nèi)分泌水平異常、免疫因素、生殖器官結(jié)構(gòu)異常、環(huán)境、遺傳等多種因素。近年來，隨著染色體顯帶技術(shù)及染色體細(xì)胞分子遺傳學(xué)的研究等新技術(shù)的發(fā)展，遺傳因素已被臨床研究證實(shí)是導(dǎo)致不孕不育的重要病因之一，染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的正常，是機(jī)體表型及功能正常的基礎(chǔ)，當(dāng)染色體的數(shù)目、結(jié)構(gòu)發(fā)生異常就會導(dǎo)致遺傳物質(zhì)的改變及其異常表達(dá)，從而在臨床上引起相應(yīng)的表現(xiàn)。如果生育期夫婦發(fā)生了染色體異常，就會引起其生育能力的降低，進(jìn)而導(dǎo)致不孕不育的發(fā)生。

1 ?常染色體異常與不孕不育

不孕不育的患者中，常染色體的結(jié)構(gòu)異常較數(shù)目異常更為常見，結(jié)構(gòu)異常多可見于平衡易位、羅伯遜易位、臂間倒位。

平衡易位，在人類染色體的結(jié)構(gòu)異常中最常見，因其沒有導(dǎo)致其攜帶者的染色體丟失，所以其攜帶者的表型通常都是正常的。但是因?yàn)閿y帶者僅產(chǎn)生的1/18的正常配子，所以可以導(dǎo)致不孕不育的發(fā)生，誘發(fā)子代產(chǎn)生嚴(yán)重的遺傳效應(yīng)，在臨床上多表現(xiàn)為生育染色體異常兒、流產(chǎn)、死胎等[1]。

羅伯遜易位，因?yàn)槠鋪G失的幾乎全為異染色質(zhì)，形成的新染色體幾乎完整地保留了全部的基因，所以患者表型通常也是正常的。根據(jù)其所涉及染色體的情況可分為同源型和非同源型兩種類型，同源型的患者是沒有正常配子產(chǎn)生的;而非同源型的患者在臨床上僅能產(chǎn)生1/6正常的配子，故而在臨床上導(dǎo)致反復(fù)流產(chǎn)，而且生育先天愚型等染色體異常兒風(fēng)險增加[2]。

倒位是指在一條染色體上發(fā)生兩個斷裂，斷裂的中間段反轉(zhuǎn)180°并與另兩段再重新連接形成一條染色體[3]。根據(jù)斷裂位置的不同可以將其分為臂間倒位和臂內(nèi)倒位。因?yàn)楸坶g倒位只是發(fā)生了位置變化，沒有遺傳物質(zhì)的產(chǎn)生和丟失，所以臂間倒位患者的臨床表現(xiàn)一般也是正常的。但是由于染色體內(nèi)同時出現(xiàn)的斷裂重排可能會直接破壞此段染色體的基因結(jié)構(gòu)從而直接影響其染色體基因的正常表達(dá)。目前有一些研究結(jié)果表明常染色體內(nèi)也含有一些可以調(diào)控精子發(fā)生基因，當(dāng)存有這些基因的一段染色體發(fā)生了倒位，可能會直接影響這基因功能的表達(dá)，從而造成患者無精、少精、弱精等，導(dǎo)致精液分析異常，造成不孕不育[4]。

9號染色體臂間倒位在染色體倒位中最為常見，以往認(rèn)為9號染色體臂間倒位屬于染色體多態(tài)性，但有學(xué)者認(rèn)為位于其次縊痕區(qū)（p11q12）的倒位屬于染色體多態(tài)性，超過了次縊痕區(qū)則可具有遺傳效應(yīng)，有學(xué)者則持有不同的意見，認(rèn)為不管其倒位是否發(fā)生于次縊痕區(qū)，均可通過倒位產(chǎn)生遺傳效應(yīng)[5]。此外，有一些臨床研究結(jié)果表明，在9號染色體上可能存在松弛素攜帶基因（rlx），該基因不但可以直接影響女性卵泡發(fā)育過程和子宮內(nèi)膜，而且也可以影響男性精子的功能，所以當(dāng)染色體倒位的涉及此基因時就被認(rèn)為可以直接導(dǎo)致男性不育、女性復(fù)發(fā)流產(chǎn)以及胎兒出生缺陷[6]。

2 ?女性性染色體異常與不孕不育

X染色體因含有調(diào)控女性性腺的發(fā)育和生長發(fā)育的決定基因，因此能夠調(diào)控女性生長及性器官發(fā)育的性染色體，所以當(dāng)女性的X染色體發(fā)生了數(shù)目和（或）染色體結(jié)構(gòu)的異常就容易直接導(dǎo)致女性的性腺及生長發(fā)育異常，使女性生育力的下降[7]。

特納氏綜合征是最常見的女性性染色體異常。這類綜合征患者的主要表型為女型，其常見的核型為X單體、嵌合體、X染色體缺失、等臂X等。45，X染色體是最為經(jīng)典的核型，約占全部患者的半數(shù)[8]，其主要發(fā)生原因?yàn)橛H代配子在減數(shù)分裂時X染色體不分離，產(chǎn)生的X染色體缺失配子與含X染色體的正常配子受精形成。絕大多數(shù)的經(jīng)典核型胚胎在妊娠早期就發(fā)生流產(chǎn)，可以正常存活的胚胎僅占少數(shù)[9]。45，X在臨床上表現(xiàn)較為典型，表現(xiàn)為性腺發(fā)育不良、閉經(jīng)、不孕、糖代謝異常、自身免疫功能性疾病、先天性的心臟病、腎臟發(fā)育畸形等[10]。嵌合體型特納氏綜合體核型患者的第二性征臨床表現(xiàn)與正常核型患者和異常核型的比例有密切相關(guān)，正常核型所占的比重越多，患者的臨床癥狀通常越輕。

超雌綜合征也是臨床中較為常見的，配子形成過程中X染色體不分離是此類核型產(chǎn)生的原因。絕大多數(shù)的患者是由于卵子的不正常分離現(xiàn)象所致，其中有70%以上發(fā)生在MI期，而且與其母親年齡的增加有一定的相關(guān)性[11]。通常這類綜合征患者表型都是正常的，少部分的可能患者伴有比較輕的新生兒出生缺陷，如新生兒眼距寬、小頭畸形，也還有少部分的患者通常臨床表現(xiàn)為卵巢功能異常、閉經(jīng)、乳腺發(fā)育不良、智力低于常人、精神障礙，還有少部分的患者可能合并有泌尿生殖器系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)的畸形[11]。

3 ?男性性染色體異常與不孕不育

正常情況下男性的染色體核型為46，XY， 男性性染色體的數(shù)目異常較為常見，主要是表現(xiàn)在性染色體的數(shù)目增多，常見的有X染色體的數(shù)目異常增加即克氏綜合征，Y染色體增加即超雄綜合征。

男性性染色體異常中最常見的核型就是47，XXY， 即克氏綜合征。這類綜合征患者通常的癥狀表現(xiàn)為身材細(xì)長，體征女性化，胡須和陰毛都比較稀少，睪丸發(fā)育的小而且硬，性功能低下，嚴(yán)重少弱精子癥或者無精子癥，性激素分泌水平異常等[12]。該異常核型產(chǎn)生的機(jī)制主要是其親代的配子在形成過程中出現(xiàn)的X染色體不分離現(xiàn)象或者受精卵在有絲分裂時出現(xiàn)不分離的現(xiàn)象所致，有研究表明其異常配子60%來源于母親，40%來源于父親，且與父母的年齡呈正相關(guān)[12]。由于較正常多了一條異常X染色體，多余的這條X染色體就可能會抑制異常Y染色體的正常生殖功能表達(dá)，使曲細(xì)精管發(fā)生良性玻璃樣病變或?qū)е虑?xì)精管纖維化，引起生精系統(tǒng)功能異常障礙從而導(dǎo)致克氏綜合征病患者的不育。近年來，隨著各項(xiàng)輔助生殖技術(shù)的快速發(fā)展，應(yīng)用睪丸取精術(shù)聯(lián)合單精子卵細(xì)胞內(nèi)注射已經(jīng)能夠讓克氏綜合征患者擁有核型正常的生物學(xué)后代[12]。

超雄綜合征最常見的染色體核型為47，XYY，通常表現(xiàn)為身材高大，部分患者可有性格異常，脾氣暴躁，且具有攻擊性。其多余的一條Y染色體，大多來源于其父親新發(fā)精子的突變，也有一部分學(xué)者認(rèn)為其多余的Y染色體可能是由其核型為47，XYY的父親遺傳而來。有研究發(fā)現(xiàn)，大部分患者是可以生育正常核型后代的，異常核型后代僅占1%或更低，但現(xiàn)仍有部分患者的睪丸發(fā)育不全，因多了1條Y染色體，精子生成的過程中導(dǎo)致了遺傳不平衡狀態(tài)，使得生精功能發(fā)生了嚴(yán)重?fù)p害，導(dǎo)致不育的發(fā)生[13]。

4 ?性反轉(zhuǎn)綜合征

46，XY女性性反轉(zhuǎn)綜合征，該類患者雖然是男性的染色體核型，但其第二性征表現(xiàn)為類似女性的外觀，而且有不同程度的生殖器官發(fā)育異常。該類綜合征的患者通常是第二性征發(fā)育差，性腺發(fā)育成條索狀，外陰表現(xiàn)為女性外陰，陰蒂較為肥大，陰道比較短淺，而且陰道末端為盲端。有學(xué)者認(rèn)為患者的Y染色體上與性別決定相關(guān)的基因SRY的突變、易位、缺失等所導(dǎo)致的性腺發(fā)育異常及功能障礙是其發(fā)病的機(jī)制[14];也有學(xué)者認(rèn)為有些患者Y染色體上的SRY基因正常，而位于常染色體上的與睪丸性別決定有關(guān)的基因表達(dá)發(fā)生異常也是其發(fā)病的機(jī)制之一，X染色體上的TDF調(diào)節(jié)基因異常抑制了睪丸性別決定相關(guān)基因的表達(dá)是其另一發(fā)病的機(jī)制[14]。

46，XX男性性反轉(zhuǎn)綜合征，大多數(shù)患者因?yàn)槌霈F(xiàn)無精癥導(dǎo)致不育而就診[15]。該類生殖異?；颊吲R床多數(shù)可表現(xiàn)出較為明顯的男性第二性征，但有不同嚴(yán)重程度的外生殖器發(fā)育異常，睪丸比較小，精液檢查為無精子，無正常生育能力，常伴有分泌性激素水平的異常。有研究[16]表明其發(fā)病機(jī)制有以下四種：①在胚胎發(fā)育早期Y染色體丟失;②可能存在未被發(fā)現(xiàn)的或者隱性可能帶有Y染色體的細(xì)胞系;③Y染色體上的決定性別的SRY基因易位到了常染色體上或者X染色體上;④常染色體或者X-連鎖的基因發(fā)生突變后有可能具有了決定睪丸是否可以分化的功能。

綜上所述，遺傳因素是導(dǎo)致不孕不育的重要病因之一。隨著現(xiàn)代染色體顯帶技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，以及細(xì)胞分子遺傳學(xué)領(lǐng)域研究技術(shù)和染色體基因組學(xué)的不斷進(jìn)步，使我們對于這些染色體異常所可能導(dǎo)致的不孕不育問題有了更為深刻的認(rèn)識和了解。對于不明確原因的不孕、反復(fù)流產(chǎn)的夫婦，應(yīng)盡早進(jìn)行染色體核型分析，以協(xié)助醫(yī)生檢查出其病因，并指導(dǎo)臨床醫(yī)師針對其病因確定個體化治療方案。對于已經(jīng)篩查出染色體異常而導(dǎo)致不孕不育的夫婦，可以針對其出現(xiàn)的染色體異常制定相應(yīng)的個體化治療的方案，行胚胎植入前診斷以及妊娠早中期產(chǎn)前篩查，提高妊娠率，盡量避免有染色體異常及其他出生缺陷的新生兒出生，提高整體人口素質(zhì)?？偠灾?，對于不孕不育患者以及發(fā)育異?；颊哌M(jìn)行染色體核型分析對于整個社會及個體家庭都具有非常重大的意義。

參考文獻(xiàn)

[1]劉文芳，李琳.染色體平衡易位八例[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，2020，37（2）：212-213.

[2]賈冬 ?，王美巖，靖吉麗，等.染色體羅伯遜易位與不良孕產(chǎn)史及后代患病分析[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2018，22（9）：1671-1672.

[3]羅小芳，吳海燕，黃柳萍，等.產(chǎn)前診斷染色體倒位的臨床效應(yīng)研究[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2019，19（64）：208-209+217.

[4]孫婷婷，賈音，伍小鳳，等.4703例不孕不育患者染色體核型分析及臨床意義[J].醫(yī)學(xué)新知，2019，29（6）：597-602.

[5]陳歡，沈鑒東，謝佳孜，等.9號染色體倒位攜帶對于胚胎染色體及妊娠結(jié)局的影響[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2019，28（5）：509-514.

[6]宋旭梅，王貴杰，隨瑞芝，等.男性生育異常與染色體多態(tài)相關(guān)性分析[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2019，28（5）：457-461.

[7]秦娟，何慧燕，趙鑫，等.染色體核型分析在性染色體異常患者診斷中的作用[J].海南醫(yī)學(xué)，2020，31（1）：6-9.

[8]趙芹，朱春江，鄭茜，等.性腺發(fā)育及生育功能異常的染色體分析[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，2018，35（2）：302-303.

[9]唐敬龍，王麗媛，馮雪花.不良孕產(chǎn)史夫婦染色體核型的大樣本分析[J].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志（電子版），2019，15（3）：314-319.

[10]歐陽魯平，費(fèi)冬梅，黃紅倩，等.372例原發(fā)性閉經(jīng)患者的細(xì)胞遺傳學(xué)分析[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2018，26（8）：49-50.

[11]郭利麗，丁建林，賈靜，等.47，XXX綜合征的研究進(jìn)展[J].國際生殖健康/計劃生育雜志，2020，39（1）：49-53.

[12]馬剛，許超.克氏綜合征的生育相關(guān)研究進(jìn)展[J].山東大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2019，57（10）：67-73.

[13]陳厚仰.47，XYY/46，XY嵌合體患者2例[J].現(xiàn)代診斷與治療，2018，29（22）：3723-3724.

[14]黃婷婷，葛運(yùn)生，孔輝.185例原發(fā)閉經(jīng)患者的細(xì)胞遺傳學(xué)分析[J].中國衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理，2019，10（20）：122-124.

[15]劉興章，劉晃，鄭立新，等.46，XX男性性反轉(zhuǎn)綜合征遺傳學(xué)診斷及臨床分析[J].中國男科學(xué)雜志，2019，33（2）：55-57.

[16]曾蘭，魏萍，陳希敏，等.Y染色體AZF微缺失和染色體異常與無、少精子癥不育患者的臨床研究[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2018，26（10）：55-58.