臨床藥師參與1例肥厚型心肌病合并房顫患者的抗凝治療實踐

傅芳 陳聰琴 肖潔 劉弋戈

摘 要 目的：探討腎功能不全合并特殊藥物基因型復(fù)雜房顫患者抗凝治療個體化給藥策略。方法：臨床藥師參與1例肥厚型心肌病合并房顫患者的抗凝治療實踐，根據(jù)患者病理生理變化，結(jié)合藥物基因檢測結(jié)果，優(yōu)化抗凝治療方案，為臨床提供合理用藥建議。結(jié)果：根據(jù)患者腎功能變化情況，調(diào)整抗凝藥物，根據(jù)基因型檢測結(jié)果調(diào)整華法林給藥劑量，保障用藥安全。結(jié)論：臨床藥師參與患者治療，發(fā)揮專業(yè)特長，提供合理用藥建議，保證抗凝治療的有效性和安全性。

關(guān)鍵詞 直接口服抗凝藥 華法林 基因型 個體化給藥 房顫

中圖分類號：R969.3； R973.2 文獻標(biāo)志碼：B 文章編號：1006-1533（2021）13-0063-04

Clinical pharmacists participate in the practice of anticoagulant therapy for a patient with hypertrophic cardiomyopathy complicated by atrial fibrillation

FU Fang， CHEN Congqin， XIAO Jie， LIU Yige

（Department of Pharmacy， Xiamen Cardiovascular Hospital， Xiamen 361006， China）

ABSTRACT Objective： To explore the treatment strategy of the individualized administration of anticoagulant drug in a complicated atrial fibrillation patient with renal impairment and special drug genotype. Methods： The clinical pharmacists participated in the practice of anticoagulant therapy for a patient with hypertrophic cardiomyopathy complicated by atrial fibrillation， analyzed the rationality of the choice of anticoagulant drugs and recommended the individualized use of warfarin based on the results of gene detection so as to provide reasonable suggestions for clinical use of drugs. Results： The anticoagulant drugs were selected according to the changes in the patients renal function and the dose of warfarin was adjusted based on the genotype test results so as to ensure the drug safety. Conclusion： Clinical pharmacists can ensure the effectiveness and safety of anticoagulant therapy by participating in the treatment of patients， giving full play to their professional expertise and providing reasonable drug recommendations.

KEy WORDS direct oral anticoagulant； warfarin； genotype； individualization； atrial fibrillation

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy， HCM）一種以心肌肥厚為特征的心肌疾病，房顫是HCM常見的心律失常，并發(fā)血栓栓塞（卒中和外周血管栓塞事件）的發(fā)生率為27.1%，年發(fā)生率3.8%，均顯著高于普通房顫患者[1]。所有伴發(fā)持續(xù)性、永久性或陣發(fā)性房顫的HCM患者，在無禁忌證的前提下均建議口服抗凝藥，無需CHA2DS2-VASC評分[1]。本文介紹1例肥厚型心肌病合并房顫患者的抗凝治療過程，分析抗凝藥物的選擇和基因型對華法林抗凝效果的影響，為臨床合理抗凝治療提供參考。

1 病史摘要

患者，女，漢族，82歲，身高160 cm，體質(zhì)量60 kg，因“反復(fù)心悸10年，咳嗽、咳痰3 d，氣促2 d”于2020年1月21日入院?；颊哂?0年前起始無明顯誘因出現(xiàn)心悸癥狀，診斷為心房顫動。入院3 d前出現(xiàn)少量咳嗽、咳痰，2 d前無明顯誘因突發(fā)氣促，端坐呼吸，無明顯水腫、心悸等不適，就診外院診斷為“肺炎、慢性心功能不全急性加重、心房顫動等”，予以平喘、利尿、降壓等治療，氣促、端坐呼吸明顯改善，現(xiàn)患者為求進一步診治就診我院。

1） 既往史 既往高血壓病史20年；糖尿病史10余年。

2）體格檢查 體溫 36.6 ℃，脈搏 132次/min，呼吸20次/min，血壓139/80 mmHg，頸靜脈無怒張，雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及散在濕性啰音，心律絕對不齊，第一心音強弱不等，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，脈搏短促，雙下肢無浮腫。

入院診斷：①持續(xù)性心房顫動；②肺炎；③高血壓病（2級，極高危）；④高血壓性心臟病（心功能Ⅳ級 ）；⑤2型糖尿病 ；⑥腔隙性腦梗塞；⑦高尿酸血癥。

2 治療經(jīng)過

第1日，患者入院后予完善相關(guān)檢查，結(jié)果示：血紅蛋白121 g/L，肌酐108.8 μmol/L，內(nèi)生肌酐清除率38 mL/（min·1.73 m2），大便隱血弱陽性。心臟彩超：①左室壁非對稱性肥厚（室間隔厚約6.4 mm、心尖部16.1 mm、側(cè)壁基底段10 mm、后壁基底段11 mm、側(cè)壁心尖段16.5 mm、前壁心尖段16.0 mm），左室腔中部梗阻；②左房擴大；③主動脈瓣鈣化，二尖瓣后瓣環(huán)鈣化；④輕度三尖瓣反流，輕度肺動脈高壓；⑤左室整體收縮功能正常，舒張功能Ⅰ級減退；⑥少量心包積液。根據(jù)相關(guān)輔助檢查結(jié)果補充診斷：①肥厚梗阻性心肌病；②腎功能異常。

患者肥厚梗阻性心肌病合并心房顫動有抗凝指征，予利伐沙班15 mg qd po抗凝治療。入院查大便隱血弱陽性，住院期間復(fù)查血紅蛋白較前進行性下降（圖1），后復(fù)查大便隱血陽性，追問病史，訴既往有痔瘡史，抗凝治療不變，予定期復(fù)查血常規(guī)及大便隱血。

第12日夜間，患者突發(fā)高血壓急癥、急性左心衰，后轉(zhuǎn)入CCU進一步治療，予利尿、控制血壓、控制心室率等藥物治療，考慮患者消化道出血不除外，暫?？鼓帯＝?jīng)治療患者一般狀態(tài)可，生命體征平穩(wěn)，后遷入普通病房進一步治療。

第18日，經(jīng)評估后予繼續(xù)抗凝治療，予達比加群酯110 mg bid po。

第28日，臨床醫(yī)生邀請臨床藥師協(xié)助抗凝治療，臨床藥師發(fā)現(xiàn)患者肌酐較前升高，肌酐清除率為26 mL/（min·1.73 m2），建議醫(yī)生將達比加群酯更改為華法林，醫(yī)生采納改用華法林3 mg qd抗凝治療。華法林抗凝治療第4日，復(fù)查國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio， INR）0.99，調(diào)整華法林為4.5 mg qd。臨床藥師建議行華法林個體化基因檢測。

第42日，復(fù)查INR 2.61，華法林基因檢測結(jié)果顯示患者基因型為CYP2C9*1/*3、VKORC1-1 639GA。IWPC dose calculator模型[2]計算軟件根據(jù)患者的年齡、身高、體重、CYP2C9和VKORC1基因型等計算該患者的華法林日劑量為2 mg。臨床藥師建議調(diào)整華法林日劑量為3 mg或2.25 mg，臨床醫(yī)生采納減少華法林劑量，但更改為日劑量3.75 mg。

第46日，患者病情穩(wěn)定予以出院，復(fù)查INR 3.33，華法林出院帶藥日劑量為3 mg。根據(jù)基因監(jiān)測結(jié)果、INR，臨床藥師建議停用當(dāng)日華法林。出院前，臨床藥師對患者及家屬進行華法林用藥宣教。

出院后電話隨訪，出院后第1周復(fù)查INR 3.1，華法林日劑量調(diào)整為2.25 mg。出院后第2周復(fù)查INR 2.2，出院后第3周復(fù)查INR 2.3，華法林維持日劑量為2.25 mg。

患者住院期間及出院后INR及華法林劑量變化如圖2所示。

3 討論

3.1 肥厚型心肌病的抗凝治療

肥厚型心肌病患者常合并房顫，血栓栓塞風(fēng)險顯著高于普通房顫患者。根據(jù)《中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南（2017）》，所有伴發(fā)持續(xù)性、永久性或陣發(fā)性房顫的HCM患者在無禁忌證的前提下均建議口服抗凝藥，無需CHA2DS2-VASC評分。口服抗凝藥可選擇維生素K拮抗劑、直接凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑?；颊哧嚢l(fā)性心房顫動合并肥厚梗阻性心肌病，有抗凝指征[3-4]。

3.2 腎功能不全患者抗凝藥的選擇

口服抗凝藥常見的有維生素K拮抗劑（華法林）和直接口服抗凝藥（direct oral anticoagulants， DOACs）利伐沙班、達比加群酯。華法林治療窗窄，需要密切監(jiān)測INR，個體差異大，藥效易受食物和其他藥物的影響。華法林通過肝微粒體酶代謝成無活性代謝物在尿液中排泄，腎功能不全患者可以使用華法林，根據(jù)INR調(diào)整藥物劑量[5-6]。

利伐沙班是一種Xa因子抑制劑，在非瓣膜性房顫患者的抗栓療效不劣于華法林，顱內(nèi)出血風(fēng)險小于華法林[7]。在人體內(nèi)，利伐沙班用藥劑量中約2/3通過代謝降解，代謝產(chǎn)物無活性，其余1/3用藥劑量以活性藥物原型的形式直接通過腎臟在尿液中排泄，主要是通過腎臟主動分泌的方式[7]。對輕度腎功能損害患者[肌酐清除率（creatinine clearance， CrCl）：50～80 mL/min]，無需調(diào)整利伐沙班劑量。用于非瓣膜性房顫成年患者以降低卒中和體循環(huán)栓塞風(fēng)險時，對中度腎功能損害患者（CrCl：30～49 mL/min）或重度腎功能損害患者（CrCl：15～29 mL/min），利伐沙班劑量調(diào)整為15 mg qd，CrCl<15 mL/min的患者避免使用利伐沙班。

達比加群酯是一種可逆性直接凝血酶抑制劑，其為前體藥物，口服給藥后迅速完全轉(zhuǎn)化為達比加群。達比加群主要以原形經(jīng)由尿液排泄，與不伴有腎功能不全患者相比，腎功能損害患者暴露量增加。輕度腎功能損害患者的達比加群酯不需調(diào)整劑量，對于高出血風(fēng)險的中度腎功能損害的患者，劑量調(diào)整為110 mg bid，重度腎功能損害患者禁用達比加群酯。

該患者入院查肌酐升高，中度腎功能損害，抗凝藥選擇利伐沙班15 mg qd合理。住院期間，患者病情變化肌酐較前升高，CrCl<30 mL/min，不適宜選用達比加群酯。對于腎功能受損患者需監(jiān)測腎功能并根據(jù)腎功能情況及時調(diào)整抗凝藥物的品種和劑量，該患者抗凝藥后更改為華法林。

3.3 DOACs的胃腸道出血風(fēng)險

胃腸道出血是口服抗凝治療的常見并發(fā)癥。Ⅲ期臨床試驗、回顧性隊列研究和隨機試驗的薈萃分析表明，與華法林相比，DOACs（除阿哌沙班外）在預(yù)防房顫患者卒中和系統(tǒng)性栓塞方面優(yōu)于維生素K拮抗劑的同時，也增加消化道出血發(fā)生率[8-12]。一項回顧性、傾向匹配研究結(jié)果顯示，18～74歲使用利伐沙班的患者比同年齡段使用達比加群酯的患者胃腸道出血事件風(fēng)險增加，75歲以上患者發(fā)生胃腸道出血風(fēng)險相似；阿哌沙班比達比加群酯、利伐沙班胃腸道出血的風(fēng)險更低；在≥75歲的患者中3種藥物的胃腸道出血事件發(fā)生率增加，在高齡患者中阿哌沙班與胃腸道出血相關(guān)的風(fēng)險低于達比加群、利伐沙班[13]。在ROCKET AF試驗中，利伐沙班比華法林增加了胃腸道出血，與消化道出血最密切相關(guān)的獨立臨床因素是基線貧血、消化道出血史和長期服用阿司匹林[13]。

患者住院期間復(fù)查血紅蛋白較前進行性下降，大便隱血陽性，考慮消化道出血不除外，暫停利伐沙班抗凝治療。后續(xù)動態(tài)復(fù)查血常規(guī)有所上升且穩(wěn)定在100 g/L以上、糞隱血陰性，故重啟抗凝治療。我院無阿哌沙班，后選擇華法林重啟抗凝治療。服用DOACs的患者胃腸道出血事件隨年齡增加而增加，年齡≥75歲的人群風(fēng)險最大，需要盡量減少口服抗凝藥物患者消化道出血的可改變的危險因素。

3.4 基因型對華法林抗凝效果的影響

華法林量效關(guān)系受遺傳和環(huán)境因素的影響。國內(nèi)外均有大量研究表明，細胞色素P450 2C9（CYP2C9）和VKORC1的基因多態(tài)性是影響華法林藥效的重要因素[2，6，14]。CYP2C9*3變異為-1 075位點A>C突變，攜帶該變異的個體的華法林代謝減慢，半衰期延長，血藥濃度增加，抗凝作用增強，達到穩(wěn)定劑量的耗時更長[15-17]。VKORC1-1 639G>A位點突變是該基因最常見的突變，研究發(fā)現(xiàn)攜帶-1 639G個體具有較強的對抗華法林的作用，-1 639GA、-1 639GG攜帶者比-1 639AA所需華法林劑量分別高出52%和102%[17]。該患者基因型CYP2C9*1/*3、VKORC1GA型，IWPC dose calculator 模型計算軟件根據(jù)患者的年齡、身高、體重、CYP2C9和VKORC1基因型等計算該患者的華法林日劑量為2 mg，該患者INR維持在正常范圍的華法林維持劑量為2.25 mg qd，與模型推算劑量大致相符?；颊呷A法林起始劑量3 mg，3 d后查INR顯示華法林未起效，排除藥物相互作用的影響，主要受CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性的影響，華法林起效時間延長。根據(jù)基因檢測分型，參考預(yù)測模型的維持劑量給予個體化的治療，將有效提高患者用藥的有效性和安全性，建議需長期服用華法林抗凝治療的患者檢測基因分型。

4 結(jié)語

肥厚型心肌病合并房顫的患者，血栓栓塞發(fā)生率高，在無禁忌證的前提下需抗凝治療，口服抗凝藥可選擇維生素K拮抗劑和DOACs。DOACs需根據(jù)患者的腎功能情況選擇適宜的品種和劑量，華法林適用于不同程度腎功能受損的患者。服用DNOACs的患者胃腸道出血事件隨年齡增加而增加，年齡≥75歲的人群風(fēng)險最大，需要盡量減少口服抗凝藥物患者消化道出血的可改變的危險因素。建議長期服用華法林抗凝治療的患者檢測相關(guān)基因分型，參考預(yù)測模型的維持劑量給予個體化的治療。此外，臨床藥師對患者及家屬進行詳細的華法林用藥宣教，提供紙質(zhì)用藥宣教材料，并在出院后及時進行電話隨訪，保證抗凝的有效性和安全性。

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