經(jīng)顱直流電刺激改善帕金森病患者步態(tài)及平衡障礙的研究進(jìn)展

郭慧敏 朱玉連

摘 要 帕金森病為不可逆的神經(jīng)退行性疾病，嚴(yán)重影響患者身心健康和生活質(zhì)量，其中步態(tài)及平衡障礙是帕金森病致殘的重要因素，而藥物和手術(shù)的改善效果不佳。經(jīng)顱直流電刺激是一種無創(chuàng)的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，近年來已用于多種疾病的臨床康復(fù)治療，其安全性和可操作性強，應(yīng)用前景好。本文就經(jīng)顱直流電的作用機制及其在帕金森病患者的步態(tài)平衡方面的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞 帕金森病；經(jīng)顱直流電刺激；康復(fù)治療；步態(tài)；平衡

中圖分類號：R742 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2021）12-0003-04

The research progress of transcranial direct current stimulation for gait and balance disorders in patients with Parkinsons disease

GUO Huimin， ZHU Yulian

（Department of Rehabilitation Medicine of Huashan Hospital of Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Parkinsons disease （PD） is an irreversible neurodegenerative disease that seriously affects the physical and mental health and quality of life of patients. Among them， gait and balance disorders are the important factors of PD disability， and the improvement effect of drugs and surgery is not good. Transcranial direct current stimulation is a non-invasive neuromodulation technique， which has been used in the clinical rehabilitation treatment of many diseases in recent years， with strong safety and operability and good application prospects. This article reviews the mechanism of transcranial direct current stimulation and the current research status of gait and balance in patients with Parkinsons disease.

KEY WORD Parkinsons disease； transcranial direct current stimulation； rehabilitation therapy； gait； balance

帕金森病（Parkinsons disease，PD）多見于老年人，是繼阿爾茲海默癥之后第二大中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，已知其病理特征為中腦黑質(zhì)紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性丟失。由于我國人口老齡化進(jìn)程的加劇，該病的患病人數(shù)逐漸上升，對社會及家庭都造成極大負(fù)擔(dān)[1]。

PD臨床表現(xiàn)分為運動癥狀和非運動癥狀，運動癥狀有靜止性震顫、運動遲緩、肌強直、步態(tài)及平衡障礙。其中步態(tài)及平衡障礙主要表現(xiàn)為下肢轉(zhuǎn)移和活動能力變差、走路不穩(wěn)、轉(zhuǎn)彎困難、出現(xiàn)小碎步或凍結(jié)步態(tài)。當(dāng)前PD主要的臨床治療手段是以左旋多巴等藥物為代表的替代治療和以深部腦刺激（deep brain stimulation， DBS）為代表的外科手術(shù)。但藥物和手術(shù)對PD患者步態(tài)與平衡障礙的治療效果不佳，這也是臨床治療的難題。另一方面，步態(tài)及平衡障礙極大地增加了PD患者跌倒的風(fēng)險。而患者的跌倒恐懼心理和跌倒后的并發(fā)癥不僅會造成患者心靈創(chuàng)傷、身體活動和自理能力的減退，還會增加護理和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，對PD患者生活質(zhì)量和生存壽命均產(chǎn)生較大影響[2]。

近年來，被稱為“綠色治療”的康復(fù)治療因不良反應(yīng)小、費用低、技術(shù)成熟和有助于患者心理健康等優(yōu)點，逐漸受到PD患者的關(guān)注。而經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）作為新興的中樞神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，因其安全、便攜、易操作、無創(chuàng)無痛、成本低等優(yōu)點，受到越來越多研究者的青睞。目前，tDCS已逐漸被研究應(yīng)用于各個領(lǐng)域，包括運動表現(xiàn)、癲癇、抑郁、慢性疼痛、言語障礙、認(rèn)知障礙等方面的改善[3]。本文通過總結(jié)分析最新研究報道，探討不同tDCS方案對PD患者步態(tài)及平衡障礙的治療效果，為進(jìn)一步研究和臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 tDCS工作原理及治療PD的機制

1.1 工作原理

tDCS屬于經(jīng)顱電刺激（transcranial electrical stimulation，tEs）中的一類，可以提供恒定、低強度的直流電，以調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)神經(jīng)元活動。tDCS通常有2個或2個以上電極片，正極為陽極，負(fù)極為陰極，將正負(fù)電極片放置在相應(yīng)腦區(qū)后通電，電極片之間會產(chǎn)生1～2 mA的電流，電流流向為從陽極到陰極。tDCS的刺激參數(shù)包括電流強度、刺激部位、電極面積以及刺激持續(xù)時間等。

刺激參數(shù)的選取是重要的，因為不同參數(shù)選擇可能會有不同的治療效果。各研究選取的刺激參數(shù)不盡相同，這是目前研究結(jié)論不一的原因之一[4]。目前已知電流強度與作用效果之間、作用時間與作用效果之間均非絕對線性關(guān)系[5-6]，但對不同刺激參數(shù)如何調(diào)控神經(jīng)元興奮性的機制尚不清楚，部分學(xué)者認(rèn)為刺激方案引起的Ca2+內(nèi)流數(shù)量是解釋tDCS非線性效應(yīng)的關(guān)鍵因素，只有突觸后Ca2+短時且大量增加才會引起長時鞏固增強效應(yīng)（long term potentiation，LTP），如果是長時的突觸后Ca2+中度增加反而會引起突觸長期抑制[7]。

1.2 作用機制

tDCS的作用機制是討論最多的，目前可歸為三方面[8]：局部神經(jīng)元效應(yīng)、網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)和非神經(jīng)元效應(yīng)。局部神經(jīng)元效應(yīng)可分為即刻效應(yīng)和后效應(yīng)。即刻效應(yīng)體現(xiàn)在調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)興奮性，即陽極下靶區(qū)域細(xì)胞膜去極化產(chǎn)生興奮性作用，而陰極下靶區(qū)域細(xì)胞膜超極化產(chǎn)生抑制性作用。盡管改變不足以誘發(fā)動作電位，但足以引起受激神經(jīng)元反應(yīng)閾的變化，改變神經(jīng)元放電率和動作誘發(fā)電位（motor evoked potential，MEP）波幅[9]。tDCS刺激不但可以對神經(jīng)元產(chǎn)生以上的即刻效應(yīng)，還可在刺激停止后維持一段時間后效應(yīng)，在6-羥基多巴胺（6-OHDA）誘導(dǎo)的PD大鼠模型中，早期和長期應(yīng)用tDCS可起到神經(jīng)保護作用，減輕運動功能障礙的加重[10]。tDCS的后效應(yīng)可能與突觸的可塑性有關(guān)。研究表明，PD患者運動皮質(zhì)由tDCS引導(dǎo)的興奮性改變和N-甲基-D-天冬氨酸受體介導(dǎo)的神經(jīng)可塑性使多巴胺產(chǎn)生劑量依賴性的鞏固增強效應(yīng)相關(guān)[11]，可激活多巴胺受體D2和D3高表達(dá)水平的區(qū)域[12]。此外，有研究顯示tDCS對神經(jīng)元興奮性作用具有一定選擇性，處在激活狀態(tài)的大腦網(wǎng)絡(luò)對tDCS更加敏感[13]。

網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)體現(xiàn)在tDCS可增強腦功能連接區(qū)域之間的適應(yīng)性活動模式[14]。然而，目前還不清楚這些影響是由皮質(zhì)活動的生理擴散（即一個區(qū)域被tDCS激活，隨后驅(qū)動另一個區(qū)域）或是物理電流擴散（即tDCS電流的流動）引起的。最近已經(jīng)得到驗證的模擬研究表明，物理電流擴展對網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)有部分有利貢獻(xiàn)[15]。迄今，大部分研究都聚焦在神經(jīng)元細(xì)胞的變化，但其實非神經(jīng)元細(xì)胞也會受到tDCS的作用影響，例如膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，它們也可能有助于神經(jīng)調(diào)節(jié)。tDCS被證明可改變血腦屏障通透性[16]。Song等[17]應(yīng)用單光子發(fā)射計算機斷層掃描（single photon emission computed tomography，SPECT）在tDCS刺激后的隨訪中觀察到受試者額頂葉血流量增加（P<0.001），且功能性磁共振成像研究證實，大腦中的血管功能和神經(jīng)元功能密切相關(guān)[18]。

2 刺激方案和治療效果

2.1 背外側(cè)前額葉（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）

Lattari等[19]對tDCS改善PD患者步態(tài)及平衡障礙的即刻效應(yīng)進(jìn)行研究，將17例PD患者隨機分成兩組，真刺激組給予2 mA、20 min的tDCS刺激，假刺激組在受試者未發(fā)覺的前提下，給予2 mA、30 s的tDCS刺激，陽極置于左側(cè)DLPFC，陰極置于對側(cè)眼眶上緣，治療后即刻進(jìn)行評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與假刺激組相比，真刺激組受試者的Berg平衡量表得分（Berg balance score，BBS，P<0.001）、坐站走（time up and go，TUG，P=0.029）以及步態(tài)運動學(xué)參數(shù)（P<0.001）、帕金森病統(tǒng)一量表第三部分（unified Parkinsons disease rating scale part-Ⅲ，UPDRSⅢ）均有顯著改善。Qiao等[20]將49例PD患者隨機分成真刺激組和假刺激組，tDCS電極放置區(qū)域和電流大小、每次作用時間均與Lattari等的試驗相同，唯一不同的是連續(xù)干預(yù)5 d，對比5 d前后的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)真、假刺激組BBS均有改善（P<0.05），組間無顯著差異（P>0.05）；真刺激組NeuroCom平衡系統(tǒng)的測評結(jié)果有改善（P<0.05），而假刺激組NeuroCom平衡系統(tǒng)測評結(jié)果均無顯著差異（P>0.05），提示tDCS可改善PD患者視空間處理能力和前庭功能，從而改善姿勢平衡控制。

Doruk等[21]選用雙側(cè)DLPFC作為靶點，將18人分成三組，陽極在左側(cè)DLPFC，陰極在右側(cè)DLPFC為試驗組1；陽極在右側(cè)DLPFC，陰極在左側(cè)DLPFC為試驗組2；對照組陽極隨機放在左側(cè)或右側(cè)DLPFC且給予假刺激。受試者周一至周五每天接受20 min、2 mA的tDCS治療，持續(xù)2周，治療結(jié)束后在受試者未吃藥的狀態(tài)下進(jìn)行認(rèn)知、情緒、運動功能三方面的測試，并在1個月后隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙側(cè)DLPFC治療對步行速度、UPDRSⅢ均無顯著改善作用（P>0.05）。

上述試驗結(jié)果支持tDCS陽極作用于左腦DLPFC可改善PD患者步態(tài)及平衡障礙，但當(dāng)陰極同時作用于對側(cè)DLPFC時，其對運動功能的改善效果可能會減弱。

2.2 初級運動皮質(zhì)（primary motor cortex，M1）

Beretta等[22]將24例PD患者分3次（每次間隔2周）給予3種tDCS刺激（1 mA、2 mA、假刺激），刺激靶點均為M1下肢區(qū)域，時間均為20 min，結(jié)果表明陽極置于M1的tDCS可以縮短PD患者姿勢平衡的恢復(fù)時間，但2 mA時腓腸肌內(nèi)側(cè)頭的潛伏時間比1 mA時更短，提示2 mA效果更佳。

凍結(jié)步態(tài)（freezing of gait，F(xiàn)OG）作為PD特有且難解決的問題受到不少學(xué)者關(guān)注。Valentino等[23]的一項交叉隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，在10例患有FOG的PD患者中，使用5次2 mA、20 min、陽極放在M1下肢區(qū)域的tDCS刺激后，患者步態(tài)、FOG持續(xù)時間和次數(shù)、UPDRSⅢ、跌倒問卷評分均得到改善（P<0.05），且效果持續(xù)1個月（P<0.05）。雖然關(guān)于FOG機制的現(xiàn)有研究已表明FOG與PD患者額葉腦區(qū)相關(guān)，但詳細(xì)的因果關(guān)系尚未得知。除以上作用于M1的試驗外，Lu等[24]研究了tDCS作用于輔助運動區(qū)（supplementary motor area，SMA）對FOG的改善效果，結(jié)果并不理想。Putzolu等[25]選取左側(cè)DLPFC為靶點，觀察雙任務(wù)下的FOG改善情況，發(fā)現(xiàn)改善效果有統(tǒng)計學(xué)意義。1年后，Putzolu等[26]又發(fā)現(xiàn)M1與DLPFC聯(lián)合刺激對雙任務(wù)下的FOG改善效果更好。Chang等[27]采用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）與tDCS聯(lián)合治療PD患者FOG，rTMS作用于M1，tDCS陽極作用于DLPFC，連續(xù)作用5 d后FOG得到改善（P<0.05）。

目前，M1下肢區(qū)域是現(xiàn)有改善PD患者平衡與步態(tài)障礙的研究中，尤其是改善FOG最常用的刺激靶點?，F(xiàn)有研究表明M1和DLPFC均有改善FOG的潛質(zhì)[23，25]，M1聯(lián)合DLPFC刺激對改善FOG可能更佳[26-28]。但關(guān)于tDCS改善PD患者FOG的研究多為小樣本研究，證據(jù)強度不足，希望未來有更高質(zhì)量的研究。

2.3 其他

除選用DLPFC和M1單獨作為刺激靶點外，為增加這2個腦區(qū)的聯(lián)系，探究其疊加效果，有人選用了交替刺激，或者多個通道的刺激。Benninger等[29]在2010年的隨機雙盲平行試驗中采用了運動區(qū)和前額葉交替進(jìn)行的刺激方案，25例PD患者被隨機分成13例的真刺激組和12例的假刺激組，并在2.5周內(nèi)接受8次tDCS治療，每次20 mA、20 min，陽極選擇Cz前8 mm處或兩眉上方的前額葉皮質(zhì)區(qū)，陰極置于乳突，第1次治療先選擇Cz前8 mm處，之后交替進(jìn)行，2個靶點各刺激4次，分別在治療結(jié)束后24 h、1個月和3個月評估受試者開期和關(guān)期時運動功能和情緒狀態(tài)。結(jié)果顯示與假刺激組相比，真刺激組受試者關(guān)期10 m步行速度（10 meters walking test，10 MWT，P=0.039）和UPDRSⅢ均有改善。Hadoush等[30]基于前人的研究結(jié)果，創(chuàng)新性地同時刺激雙側(cè)大腦的M1與DLPFC，即將2個陽極分別放在FC1和FC2（參考10～20腦電圖），2個陰極分別放在對側(cè)眼眶上緣，給予被試者連續(xù)2周、每周5次、每次20 min、1 mA的tDCS治療。與假刺激組相比，治療前后真刺激組BBS有顯著提高（P<0.05），跌倒風(fēng)險（falls efficacy scale-international，F(xiàn)ES-I）顯著下降（P<0.05），但10 MWT沒有顯著提高（P>0.05）。

已知小腦tDCS對運動控制有重要的潛在意義[31-32]，但目前還沒有專門研究PD患者步態(tài)和平衡障礙的小腦tDCS對照試驗。Málly等[31]在聯(lián)合刺激試驗中用到了小腦tDCS，研究對比了rTMS與rTMS聯(lián)合小腦tDCS對PD患者運動功能的影響，結(jié)果顯示治療前后兩組間UPDRS總分變化無顯著差異（P>0.05），但隨患者年齡增長，rTMS聯(lián)合小腦tDCS顯示出優(yōu)勢（P<0.01）。隨著人們對小腦在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中所起作用的逐漸重視，相信今后會有更多小腦tDCS改善PD步態(tài)及平衡障礙的研究出現(xiàn)。

3 結(jié)語

從現(xiàn)有研究可見，tDCS對PD患者步態(tài)及平衡障礙有潛在影響。但由于目標(biāo)運動區(qū)域、刺激參數(shù)或結(jié)果測量等的異質(zhì)性，各試驗結(jié)果會存在差異。其中的作用機制尚不完全明確，但可以確定的是，tDCS的治療效果不是單一因素影響的結(jié)果，最終效果是由個人因素（如顱腦解剖、心理狀態(tài)、激素、遺傳學(xué)、性別、年齡等）、電刺激參數(shù)（如電流強度、刺激頻率等）和大腦所處任務(wù)難度及激活狀態(tài)三方面通過特定的相互作用而產(chǎn)生，至于是何種特定的相互作用則是我們要繼續(xù)探索的內(nèi)容。未來更有效的刺激模式和靶點的發(fā)現(xiàn)仍有待于開展更大規(guī)模和更高質(zhì)量的研究。

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