伍文紅，蔡懷陽，秦和平，李運澤

(柳州市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西 柳州 545006)

0 引言

慢性萎縮性胃炎(Chronic Atrophic Gastritis，CAG)是常見的消化系統(tǒng)疾病，以納差、噯氣、腹脹為主要臨床表現(xiàn)。CAG具有較高的癌變率，被認(rèn)為是一種重要的癌前病變。幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染是CAG 的主要致病因素[1]。莫沙比利屬于一種促胃腸動力藥物，可有效緩解CAG的消化不良癥狀[2]。瑞巴派特是一種黏膜保護(hù)劑，可以改善CAG的臨床癥狀和提高Hp的根除率[3-4]。近年來，國內(nèi)已經(jīng)開始在臨床中使用莫沙比利聯(lián)合瑞巴派特治療CAG，目前尚缺乏系統(tǒng)評價依據(jù)，本研究收集了莫沙比利聯(lián)合瑞巴派特治療CAG的臨床隨機(jī)對照研究，對聯(lián)合用藥的療效及安全性作Meta分析，為臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

通過計算機(jī)檢索維普、萬方、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)庫、PubMed、Cochrane Library及Embase等數(shù)據(jù)庫，時限為建庫至2021年1月。檢索主題詞包含：莫沙比利，瑞巴派特，慢性萎縮性胃炎等及其各對應(yīng)的英文檢索主題詞。采取主題檢索與自由檢索結(jié)合的方法，并手工搜索確定納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以全面收集莫沙比利聯(lián)合瑞巴派特治療CAG的隨機(jī)對照研究。

1.2 文獻(xiàn)選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：為臨床隨機(jī)對照試驗(RCT)；②研究對象：確診為CAG患者，性別、年齡、種族及國籍不限；③疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國慢性胃炎共識意見(2006年)》[5]中CAG的診斷標(biāo)準(zhǔn); ④干預(yù)措施：實驗組使用莫沙比利(5mg/次，3次/天)+瑞巴派特(0.1g/次，3次/天)，對照組使用莫沙比利(5mg/次，3次/天); ⑤結(jié)局指標(biāo)：采用臨床癥狀、胃鏡檢查結(jié)果為治療總有效率觀察指標(biāo)；以Hp根除情況為Hp根除率觀察指標(biāo)；以出現(xiàn)頭暈、便秘、惡心嘔吐、肝腎功能損傷等為不良反應(yīng)發(fā)生率觀察指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非RCT; ②設(shè)置對照不合理或不滿足納入標(biāo)準(zhǔn); ③原始研究數(shù)據(jù)缺失，結(jié)局指標(biāo)不完整或不規(guī)范;④結(jié)局指標(biāo)表達(dá)方式無法進(jìn)行 Meta分析；⑤重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)納入和數(shù)據(jù)提取

由2名研究人員獨立完成文獻(xiàn)的納入和數(shù)據(jù)的提取，然后核對匯總結(jié)果。假如遇到分歧，則經(jīng)過討論由第3位研究人員評判是否納入。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏移風(fēng)險評估工具6.0對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，并結(jié)合經(jīng)改良的Jadad量表[6]對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評分，1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

使用RevMan5.3軟件對納入的RCT進(jìn)行Meta分析。結(jié)局指標(biāo)為二分類變量時，采用相對危險度(RR)；結(jié)局指標(biāo)為連續(xù)型變量時，采用均數(shù)差(MD)，均以 95%可信區(qū)間(confidence interval, CI)表示效應(yīng)量。利用卡方檢驗分析各研究結(jié)果間的異質(zhì)性，若納入研究之間的異質(zhì)性較小(I2＜50%,P＞0.05)時，應(yīng)用固定效應(yīng)模型；若納入研究之間的異質(zhì)性較大(I2＞50%,P＜0.05)時，需對異質(zhì)性產(chǎn)生的原因作進(jìn)一步分析，對可能造成異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析、敏感性分析，若去掉某些因素后結(jié)果仍存在異質(zhì)性，則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

依照上述文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)，最終獲得符合要求的RCT共15項，患者共1606例[7-21]。納入文獻(xiàn)的基本信息與質(zhì)量評價見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息與質(zhì)量評價

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總有效率的分析

15項研究中，共14項[7-20]比較了莫沙比利聯(lián)合瑞巴派特治療CAG的總有效率。各項研究關(guān)于治療總有效率判斷標(biāo)準(zhǔn)基本一致：顯效：臨床癥狀消失，胃鏡檢查CAG轉(zhuǎn)變?yōu)闇\表性胃炎，潰瘍病灶明顯減少，大多數(shù)黏膜區(qū)域呈現(xiàn)紅色；有效：臨床癥狀緩解，胃鏡示萎縮的黏膜有好轉(zhuǎn)，血管顯露區(qū)減少，部分黏膜顯示紅色；無效：臨床癥狀未緩解，甚至加重，胃鏡及病理學(xué)檢查無改善?？傆行?%)=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。各研究之間無明顯異質(zhì)性(I2=0%,P=0.95)，采用固定效應(yīng)模型，兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (RR=1.23，95%CI: 1.18～1.29,P＜0.00001)，見圖1。提示莫沙比利聯(lián)合瑞巴派特能提高治療CAG的總有效率。

圖1 兩組治療CAG總有效率比較的Meta分析

2.2.2 Hp根除率的分析

11項研究[7,9-13,15-18,20]報道了莫沙比利聯(lián)合瑞巴派特治療CAG時Hp的根除率，各研究之間存在較大的異質(zhì)性(I2=61%,P=0.005)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，兩組Hp根除率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (RR=1.35，95%CI: 1.22～1.50,P＜0.00001)，見圖2。進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源于羅曉霞[16]文獻(xiàn)，無法明確異質(zhì)性原因。剔除羅曉霞[16]文獻(xiàn)后再作異質(zhì)性檢驗，剩余的研究之間無明顯異質(zhì)性(I2=18%,P=0.28)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)論仍有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.32，95%CI: 1.23～1.42,P＜0.00001)。提示莫沙比利聯(lián)合瑞巴派特治療CAG能提高Hp的根除率。

圖2 兩組治療CAG Hp根除率比較的Meta分析

2.2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率的分析

6項研究[8,10,12,14,19,21]報道了莫沙比利聯(lián)合瑞巴派特治療CAG的不良反應(yīng)發(fā)生情況，各研究之間未見顯著異質(zhì)性(I2=33%,P=0.19)，采用固定效應(yīng)模型，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.39，95%CI: 0.24～ 0.62,P＜0.00001)，見圖3。提示莫沙比利聯(lián)合瑞巴派特可提高CAG治療的安全性。

圖3 兩組治療CAG不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析

2.3 發(fā)表偏倚評估

本研究共納入15篇文獻(xiàn)，因分析不良反應(yīng)發(fā)生率的文獻(xiàn)少于10 篇，故僅對莫沙比利聯(lián)合瑞巴派特治療CAG的總有效率和Hp根除率繪制漏斗圖評估發(fā)表偏倚，納入研究的文獻(xiàn)在圖中呈大致對稱分布，見圖4和圖5，表明發(fā)表偏倚均較小。

圖4 總有效率的發(fā)表偏倚分析

圖5 Hp根除率的發(fā)表偏倚分析

3 討論

CAG是胃黏膜的一種慢性炎性病變，以胃黏膜炎癥細(xì)胞浸潤，腺體萎縮、數(shù)量減少，伴或不伴腸化生，異型增生為病理征象。若不及時治療，CAG會影響患者的消化功能，進(jìn)展為胃癌的幾率也將增大。CAG是多種致病因素共同作用的結(jié)果，其中Hp感染是CAG 發(fā)生、發(fā)展的主要病因。因此，根除Hp是治療CAG和阻止其進(jìn)展為胃癌的關(guān)鍵[1]。目前臨床中廣泛使用三聯(lián)或四聯(lián)療法根除Hp。但隨著耐藥率的增加，臨床開始應(yīng)用促動力劑和黏膜保護(hù)劑改善CAG的臨床癥狀并提高Hp的根除率[2-4,7-21]。

莫沙比利一種選擇性5-羥色胺受體激動劑，可促進(jìn)胃腸道內(nèi)乙酰膽堿的分泌，加速胃排空，減少膽汁反流，從而減輕消化液對胃黏膜的刺激和損傷，降低胃黏膜炎癥反應(yīng)，緩解CAG的臨床癥狀[2]。瑞巴派特是一種胃黏膜保護(hù)劑，可通過抑制IL-8等細(xì)胞因子的生成、中性粒細(xì)胞的活化和血管內(nèi)皮因子的粘附來減少胃黏膜的炎性浸潤，同時通過促進(jìn)前列腺素E2的合成和黏液的分泌增強(qiáng)對黏膜的保護(hù)作用，從而緩解CAG的臨床癥狀[3]。另一方面，瑞巴派特可通過抑制Hp對胃黏膜的黏附，減少Hp在胃黏膜的定植，極大提高了Hp的根除率[4,22]。

本研究系統(tǒng)性分析了莫沙比利聯(lián)合瑞巴派特在CAG治療中的臨床療效及安全性。與單用莫沙比利相比較，聯(lián)合用藥可以提高治療的總有效率，提高Hp根除率，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

本研究的局限性：①納入的文獻(xiàn)均為國內(nèi)研究，雖有搜尋到莫沙比利或瑞巴派特治療CAG的英文文獻(xiàn)，但未發(fā)現(xiàn)有二者聯(lián)合用藥的相關(guān)研究。②納入的15篇RCT中，用于合并分析的研究病例數(shù)較少，對莫沙比利和瑞巴派特聯(lián)合用藥安全性的報告較少。③納入的大部分研究未說明隨機(jī)分組方法，缺少是否存在分配隱藏或應(yīng)用盲法等相關(guān)信息，原始文獻(xiàn)質(zhì)量評分不高。以上因素均有可能影響研究結(jié)果，導(dǎo)致偏倚產(chǎn)生的可能。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示莫沙比利和瑞巴派特聯(lián)合用藥有助于提高治療CAG的總有效率和Hp的根除率，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。然而，為了更系統(tǒng)和準(zhǔn)確評價莫沙比利和瑞巴派特治療CAG的療效和安全性，仍需要更多的大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT作進(jìn)一步驗證。