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      三陰性乳腺癌臨床病理特征與基因分型研究

      2021-08-20 05:51:46李秀華唐冬梅朱麗萍
      陜西醫(yī)學(xué)雜志 2021年8期
      關(guān)鍵詞:分型陰性受體

      李秀華,唐冬梅,朱麗萍,董 楠,李 甡

      (錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院,遼寧 錦州 121001)

      乳腺癌是一種全身性異質(zhì)性疾病,是女性最常見(jiàn)、發(fā)病率最高的惡性腫瘤,包括多種類(lèi)型,其中,免疫組織化學(xué)檢查中雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)及人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2)表達(dá)均為陰性者稱(chēng)為的三陰性乳腺癌(Triple negative breast cancer,TNBC)[1], TNBC患者基因突變大、異質(zhì)性特殊、病情進(jìn)展快,且缺乏分子治療靶點(diǎn),因而治療效果極差,病死率高[2]。如何改善TNBC患者預(yù)后,提高其生存率是當(dāng)前腫瘤學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)研究關(guān)注的焦點(diǎn)[3]。治療方案的科學(xué)地制定和療效提高需要以精準(zhǔn)評(píng)估病情為前提,近些年來(lái),我們結(jié)合臨床實(shí)際,開(kāi)展了對(duì)三陰性乳腺癌的臨床病理特征與生物學(xué)特性研究,以期從不同的臨床病理特征和基因表達(dá)亞型表現(xiàn)中探尋三陰性乳腺癌的發(fā)病原因及預(yù)后因素,為針對(duì)性地做好相關(guān)防治工作提供啟發(fā)與參考。

      1 對(duì)象與方法

      1.1 研究對(duì)象 選取2011年1月至2015年12月我院收治的157例乳腺癌患者作為研究對(duì)象,均為女性,年齡34~79歲,平均(48.5±15.7)歲;腫瘤直徑0.2~6.3 cm,平均(2.7±1.6)cm;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移0~22個(gè),平均(5.2±3.7)個(gè)。病例納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)病理檢查確診患原發(fā)性乳腺癌;②具有完整的病理資料;③可以接受組織學(xué)檢測(cè)及MRI等影像學(xué)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并有其他腫瘤疾病的患者;②臨床資料不完整者;③不愿或不能接受相關(guān)項(xiàng)目檢測(cè)的患者。本研究入選患者和或家屬均知情同意,并經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

      1.2 TNBC的判定 參照文獻(xiàn)[4],采用免疫組織化學(xué)法測(cè)定157例乳腺癌患者ER、PR和HER-2水平,腫瘤細(xì)胞核內(nèi)激素受體表達(dá)標(biāo)記陽(yáng)性<1%均視為PR、ER呈陰性,HER-2值<1.8均視為HER-2呈陰性。凡ER、PR和HER-2均呈陰性者確診為T(mén)NBC列入觀(guān)察組,其余均為非三陰性乳腺癌(NTNBC),列為對(duì)照組。

      1.3 基因分型 參照文獻(xiàn)[5],采用Taq Man檢測(cè)試劑盒(賽默飛世爾科技公司提供)檢測(cè)基因序列表達(dá),操作嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明進(jìn)行:增殖相關(guān)基因、Ki-67和DAN損傷修復(fù)基因高表達(dá)、細(xì)胞周期檢測(cè)蛋白相關(guān)基因低表達(dá)者為基底細(xì)胞樣1型(Basal-like 1,BL1);以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、T細(xì)胞受體缺失者為基底細(xì)胞樣2型(Basal-like 2,BL2);分化和生長(zhǎng)因子通路及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)基因均呈高表達(dá)為間質(zhì)型(Mesenchymal,M);腫瘤干細(xì)胞基因和間質(zhì)干細(xì)胞特異性標(biāo)記物高表達(dá)、增殖相關(guān)基因、Claudin基因低表達(dá)為間質(zhì)干細(xì)胞樣型(Mesenchymal stem-like,MSL);免疫細(xì)胞信號(hào)、抗原呈遞、細(xì)胞因子受體與配體高表達(dá)為免疫調(diào)節(jié)型(Immuno modulatory,IM);激素受體調(diào)節(jié)通路、雄激素受體、管腔型相關(guān)基因高表達(dá)為管腔雄激素受體型(Luminal androgen receptor,LAR)。

      1.4 治療方案 所有病例均接受外科手術(shù)治療,手術(shù)方式包括根治術(shù)及保乳術(shù),術(shù)后根據(jù)患者病理、臨床分期及基因分型輔助以化療、放療、內(nèi)分泌治療及靶向治療等。輔助化療主要采用以蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)為基礎(chǔ)的方案,可采用聯(lián)合紫杉類(lèi)化療方案。若腫瘤>5 cm、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,輔助以放射治療,放療劑量50 Gy/25 f。根據(jù)患者的月經(jīng)狀態(tài)選擇內(nèi)分泌藥物,靶向治療以曲妥珠單抗為主要藥物。

      1.5 觀(guān)察指標(biāo) ①調(diào)查157例乳腺癌患者年齡、體重指數(shù)、產(chǎn)次、泌乳及使用避孕藥情況,并按年齡是否超過(guò)60歲、體重指數(shù)是否超過(guò)25 kg/m2、產(chǎn)次是否在2次以上、是否泌乳及是否長(zhǎng)期使用避孕藥物分組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。②記錄手術(shù)后的腫瘤大小、淋巴結(jié)個(gè)數(shù),分組統(tǒng)計(jì)腫瘤大小和淋巴結(jié)狀態(tài),采用美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)的分期分級(jí)系統(tǒng)分組進(jìn)行病理分類(lèi)、臨床分期和組織學(xué)分級(jí)。

      1.6 預(yù)后隨訪(fǎng) 以門(mén)診定期復(fù)查及電話(huà)、微信咨詢(xún)相結(jié)合的方式隨訪(fǎng)。術(shù)后第1天為隨訪(fǎng)起始時(shí)間,截止時(shí)間為2020年12月,隨訪(fǎng)5年,隨訪(fǎng)內(nèi)容主要包括局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的部位、死亡時(shí)間等。局部復(fù)發(fā)指臨床或病理顯示同側(cè)胸壁或區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā),遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移指臨床及影像學(xué)檢查顯示有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

      2 結(jié) 果

      2.1 兩組患者一般資料比較 比較觀(guān)察組與對(duì)照組兩組患者的年齡、體重指數(shù)、產(chǎn)次、泌乳情況、使用避孕藥情況,除年齡因素外,其余均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.05),見(jiàn)表1。

      表1 兩組乳腺癌患者一般資料比較(例)

      2.2 病理種類(lèi) 經(jīng)病理組織學(xué)檢測(cè),157例乳腺癌患者中,ER、PR和HER-2均呈陰性者,共38例(占24.2%),經(jīng)分子生物學(xué)技術(shù)檢測(cè),38例TNBC患者包含六種亞型,其中,基底細(xì)胞樣1型(BL1)13例、基底細(xì)胞樣2型(BL2)11例、間質(zhì)型(M)4例、間質(zhì)干細(xì)胞樣型(MSL)5例、免疫調(diào)節(jié)型(IM)3例、管腔雄激素受體型(LAR)2例。

      2.3 臨床病理特征 觀(guān)察組與對(duì)照組比較,在病理分型、TNM分期、乳頭浸潤(rùn)和淋巴結(jié)狀態(tài)方面,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);而發(fā)病部位、腫瘤大小方面對(duì)比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表2。

      表2 TNBC與NTNBC主要臨床病理特征對(duì)比(例)

      2.4 TNBC與NTNBC臨床病理多因素分析 以確診TNBC為應(yīng)變量,將以上單因素分析結(jié)果中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的自變量視為影響因素進(jìn)行非條件logistic回歸分析,見(jiàn)表3。

      表3 TNBC與NTNBC臨床病理多因素分析

      2.5 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率與生存率 隨訪(fǎng)5年,觀(guān)察組與對(duì)照組在術(shù)后局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率與3、5年生存率方面均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.005),見(jiàn)表4(圖1、2)。

      表4 兩組患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率與生存率比較[例(%)]

      3 討 論

      TNBC是乳腺癌的一種特殊類(lèi)型,約占15%~20%[6],本研究中為24.2%,表明TNBC的發(fā)病率開(kāi)始呈增高趨勢(shì)。TNBC雖不是乳腺癌占比最高主要類(lèi)型,但卻是預(yù)后最差、病死率最高的一種類(lèi)型[7]。目前TNBC的主要病因、病理特征和分子生物學(xué)特征尚未形成統(tǒng)一的定論,如何及時(shí)診斷、有效防治TNBC,增強(qiáng)療效、改善預(yù)后依然是研究熱點(diǎn)[8]。了解、掌握三陰乳腺癌病理特征首先需要分析臨床特征,揭示其發(fā)病的社會(huì)因素。有研究[9]表明,初潮年齡提前、肥胖、產(chǎn)次和流產(chǎn)次數(shù)增加、抑制泌乳,甚至使用避孕藥物都可能是導(dǎo)致三陰乳腺癌發(fā)病率增高的重要因素。本研究發(fā)現(xiàn),觀(guān)察組與對(duì)照組年齡差異不大,但觀(guān)察組患者體重指數(shù)、產(chǎn)次、抑制泌乳及避孕藥使用例數(shù)顯著高于對(duì)照組,表明體重高、產(chǎn)次(含流產(chǎn))多、經(jīng)常抑制泌乳并使用避孕藥都是誘發(fā)TNBC的高危因素,需要做好相關(guān)預(yù)防工作。臨床研究[9]表明,TNBC存在壓迫臨近組織且中心壞死,導(dǎo)致間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、有絲分裂指數(shù)高、核分級(jí)高等特殊的臨床病理學(xué)特性。本研究也進(jìn)一步證實(shí)三陰乳腺癌患者病理類(lèi)型以浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌和小葉癌為主,淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高,臨床分期和組織學(xué)分級(jí)更晚,整體惡性程度高。TNBC是乳腺癌的一個(gè)種類(lèi),分析其分子特性后發(fā)現(xiàn),TNBC還可進(jìn)一步作基因亞型分類(lèi),本研究中,我們將38例三陰性乳腺癌患者又分為了六種基因表達(dá)亞型,而細(xì)分亞型種類(lèi)有助于發(fā)現(xiàn)腺癌基因表達(dá)和特定基因突變之間存的關(guān)聯(lián),為尋找特異的治療靶點(diǎn)、加強(qiáng)個(gè)體化治療提供重要依據(jù)[10]。如基底細(xì)胞樣1型(BL1)表明基底角蛋白表達(dá),基底細(xì)胞樣2型(BL2)表明基因PTEN突變/缺失,免疫調(diào)節(jié)型(IM)表明淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、T細(xì)胞受體缺失,間充質(zhì)干細(xì)胞樣型(MSL)表明克勞丁基因高表達(dá)、基礎(chǔ)角蛋白呈低表達(dá)[11]。因此,相應(yīng)地,PARP抑制劑可用于治療BL1、BL2和MSL,PI3K抑制劑可用于治療BL2、IM和LAR型TNBC;IM要重點(diǎn)加強(qiáng)免疫治療,BL1還可用鉑類(lèi)和蒽環(huán)或紫衫治療。可見(jiàn),做好乳腺癌基因分型有助力于為針對(duì)性治療提供技術(shù)支持[12-13]。本研究中,雖然TNBC患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高于NTNBC,3、5年生存率低于NTNBC,但5年生存率仍高達(dá)73.68%。這一方面說(shuō)明TNBC惡性程度高、預(yù)后差、病死率遠(yuǎn)高于NTNBC[14],也表明TNBC患者手術(shù)后分亞型做好化療、放療、內(nèi)分泌治療及靶向治療等輔助治療,尤其是術(shù)前新輔助化療可進(jìn)一步降低TNBC患者臨床病死率,提高患者生存質(zhì)量[15]。

      需要指出的是,分析三陰乳腺癌臨床病理特征,探討基因分型最終目的在于改進(jìn)TNBC的治療手段,提高臨床療效[16]。但受條件所限,本研究依然存在樣本偏少,對(duì)病理特征分析仍不夠全面,尤其是沒(méi)有深入揭示TNBC病理特征和基因分型與改進(jìn)治療手段、提高療效的辯證關(guān)系,有待于今后研究中進(jìn)一步深入探討。組織學(xué)檢測(cè)是三陰性乳腺癌病理評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn),分子學(xué)檢測(cè)是TNBC基因表達(dá)亞型分類(lèi)的主要手段,但隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)進(jìn)步,使用影像的手段也可進(jìn)行相關(guān)評(píng)價(jià)[17],尤其是磁共振彌散加權(quán)成像(DW-MRI)對(duì)軟組織及空間分辨率較高,且無(wú)輻射,對(duì)乳腺病變敏感性強(qiáng),可系統(tǒng)性預(yù)測(cè)三陰性乳腺癌的某些病理特征,這對(duì)于如何快捷、無(wú)創(chuàng)評(píng)價(jià)三陰性乳腺癌病理特征提供了新的思路[18-19]。

      綜上所述,三陰性乳腺癌具有特殊病理特征及生物學(xué)特性,全面分析病理特征有利于探尋TNBC高危因素的形成原因,加強(qiáng)相關(guān)預(yù)防工作;做好分子分型能從病變內(nèi)部的血流動(dòng)力學(xué)及組織細(xì)胞活性上客觀(guān)評(píng)價(jià)病變,有利于TNBC個(gè)體化治療[20-21],為三陰性乳腺癌治療以及預(yù)后判斷提供更多更有價(jià)值的臨床信息。

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