桑亞洲,張 艷,陳玉龍,吳耀松

(河南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥科學(xué)研究院 河南省中醫(yī)方證信號(hào)傳導(dǎo)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/河南省中醫(yī)方證信號(hào)

傳導(dǎo)國(guó)際聯(lián)合重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,鄭州 450046)

腫瘤惡病質(zhì)是一種以體重減輕和肌肉萎縮為主要特征,伴隨或不伴隨脂肪減少,并且營(yíng)養(yǎng)支持不能完全逆轉(zhuǎn),生理機(jī)能減退和功能出現(xiàn)障礙為主要特征的綜合征[1],這與機(jī)體代謝紊亂密切相關(guān),至今尚無有效的藥物干預(yù)措施可完全逆轉(zhuǎn)惡病質(zhì)狀態(tài)[2-4]。惡病質(zhì)的公認(rèn)診斷標(biāo)準(zhǔn)以體重和體重指數(shù)(body mass index,BMI)為主要觀察指標(biāo),即6個(gè)月內(nèi)腫瘤患者非意愿性體重降低＞5%;或BMI＜20 kg/m2伴體重降低＞2%:或者四肢骨骼 肌質(zhì)量指數(shù)(appendicular skeletal muscle index,ASMI)小于7.26 kg/m2(男)或小于5.45 kg/m2(女)伴體重降低＞2%[5]。其病理生理學(xué)特征是食物攝入不足和代謝異常(包括能量消耗,過度的分解代謝和炎癥)引起的機(jī)體功能和器官嚴(yán)重衰退。大量文獻(xiàn)表明,多個(gè)器官參與晚期癌癥患者的骨骼肌丟失,如中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)[6]、白色脂肪組織損失[7]、胰腺功能障礙[8]、肝代謝失衡[9]、骨骼和肌肉的相互作用[10]、腸道菌群變化[11]均可以誘發(fā)機(jī)體能量失衡和體重丟失,導(dǎo)致嚴(yán)重的腫瘤惡病質(zhì)肌肉萎縮,已成為癌癥相關(guān)惡病質(zhì)發(fā)展的重要因素[12-13]。JAK/STAT3信號(hào)通路是一條多種細(xì)胞因子共用的信號(hào)傳導(dǎo)途徑,在調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡、血管新生等多個(gè)方面承擔(dān)著關(guān)鍵作用,在腫瘤惡病質(zhì)的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用,相關(guān)研究表明JAK/STAT3信號(hào)通路是引起腫瘤惡病病質(zhì)肌肉萎縮的關(guān)鍵環(huán)節(jié),現(xiàn)總結(jié)如下:

1 JAK/STAT3信號(hào)通路介導(dǎo)的腫瘤惡病質(zhì)肌肉萎縮機(jī)制

Janus激酶(Janus kinase,JAK),是一個(gè)細(xì)胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶家族,可介導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生的信號(hào),并通過JAK/信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducers and activators of transcription,STAT)信號(hào)通路傳遞。JAK/STAT信號(hào)通路參與將信息從細(xì)胞外多肽信號(hào)傳遞到細(xì)胞核中的靶基因啟動(dòng)子。該途徑是通過細(xì)胞因子配體與細(xì)胞表面細(xì)胞因子受體的結(jié)合而啟動(dòng),配體的結(jié)合觸發(fā)JAK的活化,而活化的JAK可以磷酸化受體上的關(guān)鍵酪氨酸殘基,從而通過其SH2結(jié)構(gòu)域(src homology 2,SH2)募集特定的STAT形成二聚體,并在輸入蛋白α(importin-α)的轉(zhuǎn)運(yùn)下進(jìn)入細(xì)胞核與特定的DNA靶標(biāo)結(jié)合進(jìn)而發(fā)揮其調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、增殖,凋亡等一系列生理病理作用[14-15]。STAT有多個(gè)蛋白家族,包括(STAT1、STAT2、STAT3、STAT5A、STAT5B、STAT6),其中STAT3的蛋白和基因表達(dá)是造成腫瘤惡病質(zhì)肌肉萎縮的關(guān)鍵。腫瘤惡病質(zhì)相關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)觀察中發(fā)現(xiàn)一些炎癥因子可以活化JAK/STAT3信號(hào)通路引起STAT3過表達(dá),相反的,通過使用JAK或STAT3抑制劑可有效減緩肌肉萎縮進(jìn)程[16]。在C26結(jié)腸癌腫瘤惡病質(zhì)動(dòng)物模型的骨骼肌中可發(fā)現(xiàn)STAT3磷酸化和其靶向核基因被激活,通過激活C2C12成肌細(xì)胞中的STAT3表達(dá)可誘導(dǎo)肌纖維萎縮并加劇肌肉消耗[17]。

骨骼肌是高度可塑性的組織,當(dāng)有外源性或內(nèi)源性刺激時(shí),其質(zhì)量和代謝功能會(huì)發(fā)生改變,這種改變是骨骼肌維持正常動(dòng)態(tài)平衡的關(guān)鍵。骨骼肌的動(dòng)態(tài)平衡主要通過分解代謝和合成代謝實(shí)現(xiàn)的。合成代謝平衡在生長(zhǎng)因子,營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)利用和身體活動(dòng)等作用下調(diào)節(jié),主要通過胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factors-1,IGF1)/磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)/雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號(hào)傳導(dǎo)途徑和肌生長(zhǎng)抑制素(myostatin)-smad2/3途徑的激活來促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成;分解代謝平衡主要通過泛素蛋白酶體途徑(ubiquitin-proteasome system,UPS)和自噬體溶酶體途徑的激活來促進(jìn)蛋白質(zhì)降解導(dǎo)致骨骼肌質(zhì)量損失[18-19],在腫瘤惡病質(zhì)的相關(guān)研究中,JAK/STAT3信號(hào)通路對(duì)泛素蛋白酶體途徑和自噬途徑均有調(diào)控作用,可通過降解機(jī)體內(nèi)蛋白質(zhì)造成骨骼肌大量丟失,是造成腫瘤惡病質(zhì)肌肉萎縮的兩種關(guān)鍵途徑。

1.1 JAK/STAT3激活可通過泛素蛋白酶體系統(tǒng)降解蛋白質(zhì)加速骨骼肌萎縮

UPS是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解的主要途徑,參與細(xì)胞內(nèi)80%以上蛋白質(zhì)的降解。泛素化步驟主要為E1活化泛素分子,活化的泛素分子轉(zhuǎn)移至E2,在E3催化下活化的泛素羧基和靶蛋白賴氨酸側(cè)鏈的氨基形成異肽鍵,靶蛋白被泛素化、蛋白酶體識(shí)別并降解靶蛋白。其中,E3催化泛素分子轉(zhuǎn)移到靶蛋白上是UPS的限速步驟,而肌肉萎縮基因(muscle atrophy f-box,MAFbx/Atrogin-1)和肌肉特異性環(huán)指基因1(muscle ring finger 1,MuRF1)正是導(dǎo)致肌肉降解的E3酶[20]。在C26結(jié)腸癌與C2C12成肌細(xì)胞共培養(yǎng)中,C2C12肌管中的STAT3(p-STAT3)被激活,且p-STAT3可誘導(dǎo)兩種蛋白水解途徑,一種是通過CAAT區(qū)/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白δ(CAAT/enhancer-binding proteinδ,C/EBPδ)激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(cysteinyl aspartate specific proteinase,caspase-3),被激活的caspase-3不僅裂解肌動(dòng)球蛋白,為UPS降解提供底物,還刺激26 S蛋白酶體(UPS中關(guān)鍵蛋白酶)的蛋白質(zhì)降解,即與UPS相互作用以增加肌肉蛋白質(zhì)的降解[21];另一種是p-STAT3對(duì)UPS(MAFbx/Atrogin-1和MuRF-1)的激活,在體內(nèi)外均發(fā)現(xiàn),當(dāng)STAT3被磷酸化后激活刺激MuRF-1和MAFbx/Atrogin-1的基因和蛋白表達(dá)增加,而抑制STAT3激活可有效減少蛋白水解,增加腫瘤惡病質(zhì)小鼠的體重、肌肉質(zhì)量、肌肉抓力,降低比目魚肌和趾長(zhǎng)肌肌肉中蛋白質(zhì)的降解率[22]。另外,一項(xiàng)針對(duì)C26小鼠腓腸肌萎縮和C2C12成肌細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),通過抑制STAT3的活性可有效減緩C26小鼠的肌肉消耗以及IL-6誘導(dǎo)的C2C12肌管萎縮,其機(jī)制可能是當(dāng)STAT3被抑制后可降低MAFbx/Atrogin-1和MuRF-1的表達(dá),進(jìn)而有效保持肌肉質(zhì)量[23]。以上研究表明在肌肉蛋白質(zhì)降解過程中STAT3介導(dǎo)的UPS發(fā)揮關(guān)鍵的作用。

1.2 JAK/STAT3可通過激活自噬溶酶體系統(tǒng)調(diào)控自噬并引起肌肉萎縮

自噬的發(fā)生是自噬體與溶酶體的融合形成自噬溶酶體,其作用是靶向清除蛋白質(zhì)和受損細(xì)胞器等[24]。自噬主要有四個(gè)步驟:包括誘導(dǎo)階段、啟動(dòng)階段、延長(zhǎng)階段、成熟降解階段,主要參與的分子有Atg1/ULK1、Atg6/Beclin1、Atg8/LC3B、p62/SQSTM1。

生理狀態(tài)下,自噬以一種低速率保持穩(wěn)態(tài),以維持細(xì)胞正常的代謝需要和細(xì)胞器的更新,但在不同的應(yīng)激刺激下,自噬對(duì)肌肉質(zhì)量的保持是雙向性的,當(dāng)自噬被長(zhǎng)期抑制時(shí),可引起肌無力、肌萎縮;當(dāng)自噬過度激活可引起骨骼肌蛋白的水解加速,進(jìn)而引起肌肉萎縮[25-26]。

STAT3對(duì)自噬的調(diào)控也是雙向性的,胞質(zhì)中的STAT3單體在Tyr705上被Src或JAK激酶磷酸化,然后形成STAT3二聚體,入核與特定的DNA結(jié)合,通過轉(zhuǎn)錄激活或抑制自噬相關(guān)靶基因,例如B細(xì)胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2,BCL2)、自噬基因BECN1、低氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)和BCL2和腺病毒E1B19×103相互作用蛋白3(bcl2/adenovirus e1b interacting protein 3,BNIP3)基因等,并根據(jù)不同的環(huán)境刺激抑制或促進(jìn)自噬。另外,胞質(zhì)中未磷酸化的STAT3可有效抑制真核翻譯始動(dòng)因子2-α激酶2(eukaryotic translation initiation factor 2-αkinase 2,EIF2αK2)、叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子O1(forkhead transcription factor O1,FoxO1)和叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子O3(forkhead transcription factor O3,FoxO3)基因,其中EIF2AK基因可通過磷酸化EIF2A來促進(jìn)自噬;FOXO1和FOXO3基因可通過轉(zhuǎn)錄激活一系列自噬相關(guān)基因來促進(jìn)自噬[27]。在三種不同的癌癥惡病質(zhì)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?通過評(píng)估自噬降解途徑中具有代表性的標(biāo)志物BECLIN-1、LC3B、p62/SQSTM1的蛋白和基因表達(dá)水平,表明了肌肉萎縮與自噬激活的正相關(guān)[28]。通過分析食管癌惡病質(zhì)患者肌肉中相關(guān)自噬基因LC3B、p62/SQSTM1的過表達(dá),說明自噬溶酶體可能通過激活蛋白水解系統(tǒng)參與人類癌癥惡病質(zhì)肌肉萎縮的發(fā)展[29]。另外,在腫瘤的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中自噬與凋亡也發(fā)生相互拮抗作用,自噬通過為腫瘤細(xì)胞提供能量,抑制其凋亡進(jìn)程[30]。

1.3 JAK/STAT3與microRNA-17的相互作用在腫瘤惡病質(zhì)肌肉萎縮中的機(jī)制研究

MicroRNA(miRNA)是細(xì)胞基因表達(dá)調(diào)節(jié)劑的一部分,可以顯著改變細(xì)胞的表型特征,相關(guān)的動(dòng)物研究通過篩選多種microRNA的功能及其在小鼠乳腺癌轉(zhuǎn)移中發(fā)揮的作用,表明microRNA在癌癥轉(zhuǎn)移中具有相關(guān)性[31]。相關(guān)miRNA和共調(diào)節(jié)因子可作為特定靶標(biāo),激活JAK/STAT3誘導(dǎo)特定表型表達(dá)[32],在一項(xiàng)基于癌癥惡病質(zhì)肌肉消瘦研究的miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)Meta分析表明miR-17與肌肉萎縮有關(guān),其機(jī)制是miR-17可通過抑制STAT3活性而發(fā)揮作用[33]。當(dāng)JAK/STAT3信號(hào)通路受到抑制時(shí),可導(dǎo)致miR-17和miR-20a的過表達(dá),相關(guān)分析還表明miR-17與JAK2表達(dá)密切相關(guān)[34]。另外,STAT3是miR-17的靶向分子,經(jīng)雙熒光素酶報(bào)告系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),miR-17的激活可以下調(diào)STAT3,p-STAT3和BCL2的表達(dá)而抑制人前列腺癌細(xì)胞(LNCaP)增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,其機(jī)制可能是miR-17與STAT3 mRNA 3′UTR結(jié)合而抑制其表達(dá)[35]。另外,有關(guān)miR-17-92簇干預(yù)骨骼肌分化的機(jī)制具有雙向性,其中miR-17和miR-20a可以有效促進(jìn)C2C12成肌細(xì)胞和原代細(xì)胞的分化,但miR-18a可能在C2C12細(xì)胞分化中起負(fù)作用[36]。因此,miR-17對(duì)腫瘤惡病質(zhì)肌肉萎縮有抑制作用,其作用機(jī)制與抑制JAK/STAT3的表達(dá)密切相關(guān)。

1.4 JAK/STAT3促進(jìn)腫瘤微環(huán)境生成加速腫瘤惡病質(zhì)形成

JAK/STAT3信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)于微環(huán)境中的腫瘤-宿主相互作用非常重要。目前普遍認(rèn)為,腫瘤微環(huán)境對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲作用是不可或缺的[37]。JAK/STAT信號(hào)通路介導(dǎo)的STAT3激活在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖分化和誘導(dǎo)侵襲中發(fā)揮重要作用,除充當(dāng)信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄作用外,STAT3還可以通過表觀遺傳來激活相關(guān)基因和蛋白表達(dá),促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化,對(duì)腫瘤微環(huán)境的形成有促進(jìn)作用[38-39]。JAK/STAT信號(hào)通路參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)過程,比如STAT1和STAT2在抗腫瘤治療中發(fā)揮重要的作用,其特異性表達(dá)可維持有效的免疫反應(yīng),但STAT3已被證實(shí)在腫瘤微環(huán)境中有參與癌細(xì)胞存活,調(diào)控免疫抑制,促進(jìn)炎癥反應(yīng)的作用[32,40]。在頭頸癌中,IL-6的過表達(dá)可通過激活JAK/STAT3介導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化增加,導(dǎo)致細(xì)胞間連接和細(xì)胞極性的喪失,從而增加細(xì)胞遷移和侵襲性的可能性[41]。腫瘤的惡性程度與轉(zhuǎn)移性病變的發(fā)展有關(guān),涉及癌細(xì)胞從原發(fā)部位向遠(yuǎn)處器官擴(kuò)散的復(fù)雜過程,腫瘤微環(huán)境(腫瘤細(xì)胞和周圍組織)或大環(huán)境(包括循環(huán)中釋放的腫瘤物質(zhì)和其他組織分泌的促炎因子)在此期間發(fā)揮了關(guān)鍵作用,且這個(gè)發(fā)展過程會(huì)影響腫瘤相關(guān)惡病質(zhì)進(jìn)展[42],IL-6在腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移和惡病質(zhì)的發(fā)展方面具有相關(guān)性,有研究者發(fā)現(xiàn)IL-6/JAK/STAT3前饋環(huán)驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移,調(diào)控腫瘤微環(huán)境的形成,并加速腫瘤惡病質(zhì)的進(jìn)程,尤其在腫瘤惡病質(zhì)期間肌肉質(zhì)量損失的調(diào)節(jié)[43-44]。由此可認(rèn)為,JAK/STAT3的激活還可能通過影響腫瘤微環(huán)境導(dǎo)致腫瘤惡病質(zhì)的進(jìn)一步惡化。

2 藥物干預(yù)JAK/STAT3信號(hào)通路減少腫瘤惡病質(zhì)肌肉萎縮機(jī)制研究進(jìn)展

2.1 JAK/STAT3相關(guān)抑制藥物干預(yù)腫瘤惡病質(zhì)肌肉萎縮機(jī)制研究

使用STAT3-SH2結(jié)構(gòu)域模擬物抑制劑(SH2 domain-containing protein tyrosine phosphatase1,SPI)進(jìn)行體外干預(yù)的實(shí)驗(yàn)表明,SPI可特異性的阻斷STAT3的磷酸化進(jìn)程,降低DNA結(jié)合活性和轉(zhuǎn)錄功能,廣泛引起人乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和非小細(xì)胞肺癌的細(xì)胞產(chǎn)生形態(tài)變化,影響癌細(xì)胞的生存力和凋亡,并且該濃度下的SPI幾乎不影響STAT1、STAT5或促絲裂原活化蛋白激酶途徑的誘導(dǎo)和其它pTyr的形成,其機(jī)制可能是SPI充當(dāng)STAT3-SH2結(jié)構(gòu)域和pTyr相互作用的特異性抑制劑,同時(shí)SPI還破壞STAT3與IL-6R/gp130肽的結(jié)合[45]。魯索替尼(ruxolitinib)磷酸鹽是一種激酶抑制劑,可抑制janus相關(guān)激酶JAK1和JAK2,是第一個(gè)獲準(zhǔn)的專門治療骨髓纖維化的藥物,經(jīng)美國(guó)食品與藥物管理局批準(zhǔn)上市,臨床研究表明ruxolitinib不僅可有效改善原發(fā)性骨髓纖維化患者的輸血需求和脾腫大癥狀,還可以增加患者體重,有效減緩體重耗損,使惡病質(zhì)狀態(tài)得到恢復(fù),整體生活質(zhì)量得到顯著改善[46]。全身系統(tǒng)性炎癥在腫瘤惡病質(zhì)中普遍存在,炎癥因子IL-6可激活UPS和JAK/STAT3信號(hào)通路[47-48],而ruxolitinib可能通過抑制炎癥和JAK表達(dá),進(jìn)而干預(yù)肌肉萎縮進(jìn)程[49]。舒尼替尼(sunitinib)是一類能夠選擇性地靶向多種受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTKs)的新型藥物,可用于治療胃腸道基質(zhì)腫瘤和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌,相關(guān)研究表明,sunitinib能夠抑制STAT3和MuRF-1信號(hào)通路的過度激活,有效減緩腫瘤惡病質(zhì)期間肌肉蛋白質(zhì)分解代謝進(jìn)程,并延長(zhǎng)腎癌小鼠的生存期[50]。在一項(xiàng)研究中,真核生物起始因子4A(eukaryotic translation initiation factor 4A,eIF4A)抑制劑hippuristanol(Hipp)可顯著降低IL-6分泌,降低p-STAT3蛋白表達(dá),而對(duì)STAT3 mRNA水平?jīng)]有影響,說明該抑制劑可能通過抑制eIF4A活性影響STAT3的翻譯進(jìn)而防止細(xì)胞因子誘導(dǎo)的肌肉消瘦[51]。泮托拉唑(pantoprazole)被定義為一種抗酸及抗?jié)兯?但在一項(xiàng)惡病質(zhì)小鼠實(shí)驗(yàn)中,pantoprazole以劑量依賴性方式降低血清IL-6和TNF-α的水平,表明pantoprazole減輕腫瘤惡病質(zhì)所致肌肉萎縮的作用可能與其對(duì)炎癥因子血清水平的調(diào)節(jié)有關(guān),該實(shí)驗(yàn)還表明pantoprazole可作為JAK/STAT3途徑的抑制劑,不僅有效降低p-STAT3表達(dá)水平,還通過抑制UPS降低MuRF1和Fbx32蛋白的表達(dá),有效治療腫瘤惡病質(zhì)所致的肌肉萎縮和蛋白降解[52]。在患有胰腺癌的惡病質(zhì)小鼠中,JAK2抑制劑AG490可以抑制JAK2的磷酸化和IL-6的表達(dá)水平,有效減緩體重下降進(jìn)程[53]。C188-9是STAT3的小分子抑制劑,經(jīng)C188-9治療的C26腫瘤惡病質(zhì)小鼠,抑制了STAT3的激活以及肌肉中C/EBPδ和UPS的表達(dá),導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成增加和蛋白質(zhì)降解減少,并增加小鼠體重,阻止肌肉質(zhì)量耗損和肌肉纖維的減少[22]。

2.2 中藥有效成分干預(yù)JAK/STAT3信號(hào)通路防治腫瘤惡病質(zhì)肌肉萎縮機(jī)制

歐前胡素(imperatorin,IMP)是當(dāng)歸的主要生物活性成分,具有多種藥理作用,如抗結(jié)腸炎,抗關(guān)節(jié)炎和抗腫瘤,研究表明,IMP可降低p-STAT3、MuRF1和Atrogin-1/MAFbx蛋白表達(dá),是治療腫瘤惡病質(zhì)肌肉萎縮的潛在藥物,其機(jī)制可能是IMP與STAT3的SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合,進(jìn)而抑制JAK/STAT3和UPS[54]。隱丹參酮是從丹參根中提取的主要親脂性化合物,已被廣泛用于治療包括癌癥在內(nèi)的各種疾病,有數(shù)據(jù)顯示,隱丹參酮可以抑制惡病質(zhì)小鼠肌肉中MuRF1和MAFbx/Atrogin-1的表達(dá),預(yù)防腫瘤惡病質(zhì)體重減輕以及骨骼肌浪費(fèi),同時(shí)以劑量依賴性(2.5~10μmol/L)降低了C2C12肌管中MuRF1和MAFbx/Atrogin-1的表達(dá),抑制STAT3轉(zhuǎn)錄活性,改善肌管萎縮,表明隱丹參酮可通過體內(nèi)外途徑抑制STAT3來防止腫瘤惡病質(zhì)中的肌肉消瘦[55]。大蒜是常用和用途廣泛的草藥之一,研究者在大蒜中發(fā)現(xiàn)的一種硫化合物-Z-阿霍烯,其可以通過抑制炎癥反應(yīng)和肌肉蛋白降解以及促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)合成來減輕腫瘤惡病質(zhì)所引起的骨骼肌萎縮,其機(jī)制可能是通過抑制JAK/STAT3途徑并激活MAPK途徑[56]。匯總見表1。

表1 藥物干預(yù)JAK/STAT3信號(hào)通路介導(dǎo)腫瘤惡病質(zhì)肌肉萎縮作用機(jī)制Table 1 Mechanism of drug intervention on JAK/STAT3 signaling pathway mediated muscle atrophy in cancer cachexia

3 總結(jié)和討論

綜上可知,JAK/STAT3信號(hào)通路可以從多個(gè)途徑介導(dǎo)腫瘤惡病質(zhì)肌肉萎縮,如通過調(diào)控泛素蛋白酶體系統(tǒng)加速骨骼肌蛋白質(zhì)降解;通過調(diào)控自噬溶酶體系統(tǒng)引起肌肉萎縮,另外microRNA、腫瘤微環(huán)境與JAK/STAT3信號(hào)通路的相互作用可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲,加速腫瘤惡病質(zhì)的發(fā)生發(fā)展。基于以上機(jī)制,本文還分析相關(guān)藥物干預(yù)信號(hào)通路的臨床和基礎(chǔ)研究,結(jié)果表明JAK/STAT3相關(guān)抑制藥物可在體內(nèi)外抑制JAK、STAT3、p-STAT3、IL-6和TNF-α等的表達(dá),并進(jìn)一步抑制UPS,相關(guān)的靶向干預(yù)在臨床和基礎(chǔ)研究中均有顯著的作用,可有效抑制肌肉蛋白降解,減緩肌肉萎縮進(jìn)程,保持體重,改善晚期腫瘤惡病質(zhì)患者生活質(zhì)量。另外一些中藥有效成分如IMP、隱丹參酮、Z-阿霍烯也可以通過干預(yù)JAK/STAT3信號(hào)通路防治腫瘤惡病質(zhì)肌肉萎縮。

盡管大量的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)和臨床觀察表明抑制JAK/STAT3信號(hào)通路可有效減緩腫瘤惡病質(zhì)肌肉萎縮進(jìn)程,然而目前仍沒有一種專項(xiàng)治療腫瘤惡病質(zhì)的藥物批準(zhǔn)上市,一些靶向抑制JAK的上市藥物如Ruxolitinib、Tofacitinib,其主要臨床應(yīng)用也并不是用于治療腫瘤惡病質(zhì)。另外造成腫瘤惡病質(zhì)發(fā)生的因素除大量蛋白質(zhì)耗損引起的骨骼肌萎縮外還與厭食癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、脂肪代謝異常、線粒體能量代謝異常、肝代謝異常[13]密切相關(guān),這使得該綜合征具有復(fù)雜性和多樣性,為治療腫瘤惡病質(zhì)肌肉萎縮增加更多的不確定因素。為了更好的認(rèn)識(shí)腫瘤惡病質(zhì)肌肉萎縮的機(jī)制,早日為腫瘤晚期惡病質(zhì)患者保持體重、延長(zhǎng)生存期提供有效藥物,針對(duì)JAK/STAT3通路介導(dǎo)腫瘤惡病質(zhì)肌肉萎縮機(jī)制仍需進(jìn)一步研究同時(shí)應(yīng)對(duì)現(xiàn)有的信號(hào)通路抑制劑在治療腫瘤惡病質(zhì)肌肉萎縮方面開展更多與藥效、安全性相關(guān)的基礎(chǔ)研究和臨床觀察。