拮抗劑方案在卵巢高反應(yīng)人群中的應(yīng)用進(jìn)展

蔡馥蔓

摘要：卵巢高反應(yīng)是指在促排卵期間，對(duì)促性腺激素過(guò)度敏感，出現(xiàn)卵泡過(guò)多發(fā)育的情況，容易出現(xiàn)卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）。目前對(duì)于卵巢高反應(yīng)暫無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，卵巢高反應(yīng)常見(jiàn)人群為多囊卵巢綜合征（PCOS）、瘦弱且體重指數(shù)較低的患者。目前有研究指出，促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-ant），能夠降低PCOS患者OHSS發(fā)生率，已經(jīng)在臨床獲得一定認(rèn)可，但作用機(jī)制與應(yīng)用仍存在一定爭(zhēng)議。

關(guān)鍵詞：拮抗劑方案;卵巢高反應(yīng);卵巢過(guò)度刺激綜合征

【中圖分類號(hào)】R271.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026（2021）08-337-01

在輔助生殖技術(shù)下，控制性超促排卵期間阻止黃體生成激素（LH）峰過(guò)早出現(xiàn)，避免卵泡發(fā)育不同步，提前出現(xiàn)黃素化，從而獲得優(yōu)質(zhì)的卵母細(xì)胞，能夠保證妊娠[1]。由于卵巢的反應(yīng)與基礎(chǔ)激素、年齡、BMI、AMH等密切相關(guān)，在ART 周期中約 3%～8% 的患者為卵巢 高反應(yīng)，75%～90% 的患者卵巢反應(yīng)正常，9%～25% 的患者卵巢反應(yīng)低下 。對(duì)卵巢高反應(yīng)患者選擇合適的個(gè)體化 促排卵方案不但能獲得合適的卵子數(shù)、胚胎數(shù)及較好的妊

娠結(jié)局，同時(shí)還能有效避免中、重度 OHSS 的發(fā)生[2]。已經(jīng)有研究顯示[3]，GnRH-ant方案可降低重度OHSS風(fēng)險(xiǎn)，減少促排卵中Gn用量，因此該方案已經(jīng)廣泛應(yīng)用與臨床中。近年來(lái)，GnRH-ant在國(guó)內(nèi)已經(jīng)上市，成為生殖領(lǐng)域重點(diǎn)觀察對(duì)象，本文通過(guò)綜述其在卵巢高反應(yīng)患者中的使用，報(bào)道如下。

1. 促排卵藥GnRH拮抗劑（GnRH-ant）作用機(jī)制

目前廣泛在臨床使用的GnRH-ant制劑是第三代拮抗劑，主要為加尼瑞克、西曲瑞克[4]。與一代、二代不同的是，第三代GnRH-ant是以非天然氨基酸替換修飾GnRH分子，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合垂體GnRH受體，能夠直接抑制卵泡刺激素（FSH）與LF分泌，藥物安全性較高，不會(huì)出現(xiàn)過(guò)敏紅腫的情況[5]。同時(shí)第三代GnRH-ant受體親和力更強(qiáng)，生物利用度更高，其本身無(wú)生物學(xué)活性，抑制Gn消耗GnRH受體;對(duì)垂體的抑制呈可逆性，用藥后腺垂體仍保持對(duì)Gn的反應(yīng)性;用藥后恢復(fù)快，停藥48h后可解除對(duì)垂體的抑制，對(duì)機(jī)體黃體功能影響較小。使用GnRH-ant后能夠減少Gn使用時(shí)間，縮短卵泡刺激天數(shù)，減少卵泡數(shù)目，降低卵巢過(guò)度刺激綜合征發(fā)生，并降低了卵巢囊腫發(fā)生，減少了因過(guò)度刺激導(dǎo)致的有創(chuàng)治療，降低入院率[6]。

2. 不同給藥方案

2.1 單次及多次用藥方案

由于GnRH-ant劑型不同，給藥方式也存在一定差異，單次用藥方案一般在COH第7天，或者最大卵泡直徑達(dá)到14mm時(shí)，單次注射Cetrorelix 3mg避免LH峰提早出現(xiàn)。在單次注射后，需要根據(jù)血清LH水平、卵泡發(fā)育情況決定是否追加藥物[7]。多次用藥方案，使用Gn的第5-6日或主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)14 mm時(shí)起，每日注射GnRH-ant。單次用藥優(yōu)勢(shì)在于減少了患者就診次數(shù)，能夠使得治療方案更加簡(jiǎn)單，但由于單次用藥劑量較大，使得治療費(fèi)用較高，一般采取多次用藥方案。

2.2 固定方案及靈活方案

固定方案將添加GnRH-ant的時(shí)間固定于應(yīng)用Gn的第5-6日，當(dāng)至少 3 個(gè)卵泡徑線≥17

mm 或 2 個(gè)卵泡徑線≥18mm，且至少 60%的卵泡 ≥15 mm 時(shí)，給予hCG。而靈活方案可根據(jù)主導(dǎo)卵泡大小、雌激素決定，但目前暫無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。一般選擇在卵泡平均直徑達(dá)12-14mm，LH>10U/L，加用GnRH-ant[8]。由于LH對(duì)卵泡發(fā)育成熟較為重要，靈活方案可根據(jù)患者LH水平，調(diào)節(jié)GnRH-ant用量，能夠很好的控制內(nèi)源性LH峰，同時(shí)血清LH不會(huì)下降過(guò)低，保證了臨床妊娠率，減少Gn用藥，降低對(duì)卵巢的刺激，減輕了患者負(fù)擔(dān)[9]。對(duì)于卵巢低反應(yīng)（POR）患者，使用靈活低劑量方案，能夠減少相關(guān)不良反應(yīng)，提升了胚胎質(zhì)量，使得新鮮周期胚胎移植率明顯上升。但有學(xué)者認(rèn)為，雖然靈活方案的Gn用量低，時(shí)間短，凍胚數(shù)量增加，但固定方案妊娠率更高，可能是因?yàn)殪`活用藥方案中募集卵泡數(shù)目多，子宮內(nèi)膜容受性下降，降低了妊娠率[10]。

2.3 衍生方案

GnRH-ant方案在臨床應(yīng)用發(fā)展過(guò)程期間，聯(lián)合其他促排卵藥物，產(chǎn)生了諸多的衍生方案，為臨床個(gè)體化用藥方案提供了新思路[11]。Gn是臨床COH中常用藥物，與OHSS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在一定關(guān)系，但價(jià)格較高，注射存在損傷性。還有學(xué)者聯(lián)合氯米芬（CC）或芳香化酶抑制劑等方案，可減少Gn類藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)，降低OHSS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[12]。

3. 臨床安全性

GnRH-ant作為COH方案，目前使用較為廣泛，但其臨床安全性存在一定爭(zhēng)議，包括妊娠結(jié)局、子宮內(nèi)膜容受性，均需要加大研究。與GnRH-a傳統(tǒng)長(zhǎng)方案相比，拮抗劑方案可降低OHSS發(fā)生，但對(duì)患者妊娠率的影響并不清楚[13]。GnRH及其受體，可在正常子宮內(nèi)膜細(xì)胞中動(dòng)態(tài)表達(dá)，直接與GnRH受體結(jié)合，可能會(huì)影響卵泡發(fā)育。而早期有研究發(fā)現(xiàn)，促排卵在獲卵數(shù)較多、質(zhì)量相對(duì)較好的情況下，妊娠率仍不夠理想，降低子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的容受性，是導(dǎo)致妊娠率低的主要原因[14]。

雖然已經(jīng)有研究證實(shí)，相對(duì)于GnRH-a長(zhǎng)方案，使用GnRH-ant方案會(huì)導(dǎo)致較低的妊娠率，但國(guó)外有學(xué)者進(jìn)行大量前瞻性研究后，發(fā)現(xiàn)在IVF/ICSI中使用拮抗劑，新生兒相關(guān)不良解決并未增加。COH中應(yīng)用拮抗劑后，胎兒畸形率占3%左右，對(duì)活產(chǎn)胎兒智力、身高、體重發(fā)育并無(wú)不良反應(yīng)[15]。

4.小結(jié)

臨床上選擇合適的超促排卵方案，對(duì)于患者是否出現(xiàn)卵巢高反應(yīng)，甚至OHSS，超促排卵方案 至關(guān)重要。 GnRH-a 長(zhǎng)方案因垂體降調(diào)節(jié)作用，卵泡發(fā)育同步性好、妊娠結(jié)局良好，臨床應(yīng)用時(shí)間長(zhǎng)，可借鑒經(jīng)驗(yàn)多;而 GnRH-ant方案因拮抗劑注射后可迅速產(chǎn)生拮抗 Gn 效應(yīng)，無(wú)垂體的過(guò)度抑制，用藥簡(jiǎn)單，所以 Gn 用量少、Gn 天數(shù)短、扳機(jī)日E2 水平低、可降低 OHSS 的發(fā)生率、應(yīng)用人群廣（卵巢高、正常、低反應(yīng)不同人群）等優(yōu)勢(shì)，在我國(guó)的臨床應(yīng)用也日趨廣泛，是近年的研究熱點(diǎn)，但由于GnRH-ant 方案在我國(guó)應(yīng)用時(shí)間尚短，臨床經(jīng)驗(yàn)尚在積累階段，目前已有報(bào)道多為GnRH-ant方案與 GnRH-a 長(zhǎng)方案基于新鮮周期的臨床應(yīng)用，仍需進(jìn)一步研究。對(duì)預(yù)期卵巢高反應(yīng)人群，控制 Gn 用量及獲卵數(shù)至關(guān)重要，由于GnRH-ant 方案拮抗劑作用時(shí)間短，卵泡同步性較 GnRH-a 長(zhǎng)方案差，減少了多卵泡發(fā)育的風(fēng)險(xiǎn)。GnRH-ant方案不僅Gn 用量、Gn天數(shù)少于GnRH-a 長(zhǎng)方案，成熟卵子數(shù)也明顯低于 GnRH-a長(zhǎng)方案。也印證了在控制獲卵數(shù)方面，GnRH -ant方案優(yōu)于 GnRH-a長(zhǎng)方案。多項(xiàng)研究[16，17]提示GnRH-ant 方案能明顯降低 OHSS 的發(fā)生率，是 GnRH-ant 方案臨床應(yīng)用的一 大亮點(diǎn)。GnRH-ant方案作為新一代COH方案，在臨床中應(yīng)用優(yōu)勢(shì)與安全性已經(jīng)較大認(rèn)可，目前適用人群也不斷擴(kuò)大，但由于GnRHA相比其他促排卵藥物上市晚，在不孕不育患者中的使用仍存在一定爭(zhēng)議，因此在今后的生殖研究上仍需要不斷深入研究，根據(jù)患者情況對(duì)用藥方案及時(shí)調(diào)整，加強(qiáng)個(gè)體化用藥，擴(kuò)大GnRH-ant方案臨床發(fā)展空間。

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