鈣衛(wèi)蛋白在自身免疫性疾病中的研究進(jìn)展

楊曉晴 樊省廉 鄧?yán)?/p>

摘要：鈣衛(wèi)蛋白是一種由S100A8與S100A9蛋白聚合形成的異源二聚體，主要在中性粒細(xì)胞、單核、巨噬細(xì)胞中表達(dá)，具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)的作用，在血液、糞便、尿液、關(guān)節(jié)液等體液及黏膜皮膚、腎臟等組織中均可檢測到，炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病均可見鈣衛(wèi)蛋白表達(dá)升高，其中以糞鈣衛(wèi)蛋白與炎癥性腸病的相關(guān)性研究得較為深入。鈣衛(wèi)蛋白在自身免疫性疾病中作用的闡明將為自身免疫性疾病的診治提供新的思路。

關(guān)鍵詞：鈣衛(wèi)蛋白;S100A8/A9;MRP8/14;自身免疫性疾病

【中圖分類號(hào)】R446.62 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026（2021）08-369-01

鈣衛(wèi)蛋白屬于S-100樣蛋白家族，是由S100A8（MRP8/鈣衛(wèi)蛋白a）與S100A9（MRP14/鈣衛(wèi)蛋白b）形成的異源二聚體蛋白復(fù)合物，具有抗微生物活性、調(diào)節(jié)炎癥過程、誘導(dǎo)惡性細(xì)胞凋亡的作用，可用于自身免疫性疾病、腫瘤、心血管疾病等的診斷及病情評(píng)估，在血液、糞便、尿液、關(guān)節(jié)液等體液及組織中均可檢測到，目前以其在自身免疫性疾病中應(yīng)用最為廣泛?，F(xiàn)本文就鈣衛(wèi)蛋白在自身免疫性疾病中的作用予以綜述。

1.鈣衛(wèi)蛋白的結(jié)構(gòu)及其在炎癥反應(yīng)中的作用機(jī)制

S-100樣蛋白屬于EF-hand結(jié)構(gòu)蛋白，EF-Hand結(jié)構(gòu)包括兩個(gè)α螺旋和中間一個(gè)非螺旋結(jié)構(gòu)的環(huán)狀區(qū)域，環(huán)狀區(qū)域?yàn)殁}離子結(jié)合環(huán)，通過主、側(cè)鏈上的氧原子提供電子與Ca2+結(jié)合，從而形成鈣離子結(jié)合蛋白。鈣衛(wèi)蛋白由S100A8與S100A9聚合而成，兩者面對(duì)面地排列，螺旋結(jié)構(gòu)聚集在一起形成疏水區(qū)，短β片反平行排列，β片間形成的氫鍵將兩個(gè)EF環(huán)相連接，從而形成蛋白二聚體。鈣衛(wèi)蛋白按功能分類屬于信號(hào)蛋白，主要通過鈣離子誘導(dǎo)蛋白構(gòu)象變化，導(dǎo)致疏水區(qū)的靶蛋白結(jié)合位點(diǎn)暴露，從而發(fā)揮其信號(hào)調(diào)節(jié)功能[1]。

在炎癥反應(yīng)中，鈣衛(wèi)蛋白的表達(dá)既受到炎癥因子的調(diào)控，也能參與到炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。S100A8與S100A9基因位于染色體1q21位置，分別具有3個(gè)外顯子，其中第2、3外顯子可編碼蛋白，調(diào)控S100A8與S100A9基因啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄因子CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α、CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β等的表達(dá)可受炎性因子的調(diào)控，炎性因子通過p38絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路、蛋白激酶K信號(hào)通路等途徑，上調(diào)CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α、CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β等轉(zhuǎn)錄因子，轉(zhuǎn)錄因子與基因啟動(dòng)子結(jié)合，導(dǎo)致鈣衛(wèi)蛋白基因的表達(dá)上升[2]。鈣衛(wèi)蛋白主要存在于細(xì)胞胞漿內(nèi)，受到刺激時(shí)可轉(zhuǎn)移至細(xì)胞骨架及細(xì)胞膜上，當(dāng)中性粒細(xì)胞死亡破壞時(shí)釋放出鈣衛(wèi)蛋白，這可能是炎癥時(shí)組織及體液中鈣衛(wèi)蛋白含量升高的原因，但也有研究認(rèn)為細(xì)胞可以主動(dòng)分泌鈣衛(wèi)蛋白，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)中鈣衛(wèi)蛋白水平升高。鈣衛(wèi)蛋白釋放至細(xì)胞外后發(fā)揮其信號(hào)蛋白的功能，結(jié)合Toll樣受體4、晚期糖基化終末產(chǎn)物受體，與受體結(jié)合后可激活轉(zhuǎn)錄因子，從而促進(jìn)細(xì)胞分泌炎癥因子 [3]。

2.鈣衛(wèi)蛋白與自身免疫性疾病

2.1鈣衛(wèi)蛋白與炎癥性腸病

炎癥性腸病主要包括潰瘍性結(jié)腸炎及克羅恩病，目前以消化內(nèi)鏡檢查作為主要的診斷技術(shù)，炎癥性腸病患者糞鈣衛(wèi)蛋白水平與腸道炎癥程度相關(guān)，息肉、結(jié)腸癌等疾病FC水平雖同樣可以升高卻顯著低于炎癥性腸病。活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎患者的腸組織中大部分的粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中均可發(fā)現(xiàn)鈣衛(wèi)蛋白，在非炎癥性的腸道黏膜中，S100A8、S100A9存在于固有層中，而在炎癥黏膜中，不僅固有層，上皮層同樣可發(fā)現(xiàn)大量S100A8、S100A9表達(dá)[4]，提示炎癥性腸病患者糞鈣衛(wèi)蛋白水平升高與腸組織炎癥細(xì)胞大量分泌鈣衛(wèi)蛋白相關(guān)。

2.2鈣衛(wèi)蛋白與自身免疫性關(guān)節(jié)炎

自身免疫性關(guān)節(jié)炎患者血清及關(guān)節(jié)液的鈣衛(wèi)蛋白水平較健康對(duì)照組顯著升高[5]，并且較CRP更能反映疾病的活動(dòng)性，研究發(fā)現(xiàn)CRP正常但關(guān)節(jié)影像學(xué)顯示疾病活動(dòng)的患者較影像學(xué)緩解的患者，其鈣衛(wèi)蛋白水平更高。不同疾病亞型血清鈣衛(wèi)蛋白含量存在著差異，在幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎中全身型患者高于其他亞型，強(qiáng)直性脊柱炎中周圍性關(guān)節(jié)炎患者高于單純軸性關(guān)節(jié)炎患者，另有研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)液中鈣衛(wèi)蛋白水平較血清更高，糞鈣衛(wèi)蛋白水平較高的強(qiáng)直性脊柱炎患者合并腸道病變克羅恩病的可能性更大，上述特點(diǎn)也提示了鈣衛(wèi)蛋白水平與炎癥反應(yīng)程度及炎癥部位具有很大相關(guān)性。

2.3鈣衛(wèi)蛋白與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者血清、尿液中鈣衛(wèi)蛋白水平高于健康對(duì)照組，鈣衛(wèi)蛋白的升高與器官損害、疾病活動(dòng)性相關(guān)，累及關(guān)節(jié)或腎臟時(shí)SLE患者的血清鈣衛(wèi)蛋白較高，狼瘡性腎炎活動(dòng)時(shí)尿液鈣衛(wèi)蛋白水平和尿液/血清比值升高，腎組織中S100A8、S100A9mRNA表達(dá)水平升高也提示早期腎功能損害可能。SLE患者漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞可以合成鈣衛(wèi)蛋白，免疫復(fù)合物刺激可上調(diào)細(xì)胞表面鈣衛(wèi)蛋白水平，活化的多形核中性粒細(xì)胞吞噬免疫復(fù)合物的能力與S100A8/A9水平升高有關(guān)。

2.4鈣衛(wèi)蛋白與川崎病

川崎病又名皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種兒童時(shí)期常見的自限性血管炎。川崎病患兒急性期出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈損害時(shí)血清鈣衛(wèi)蛋白水平、單核細(xì)胞中鈣衛(wèi)蛋白的表達(dá)水平顯著升高[6]，兒童時(shí)期患有巨型冠狀動(dòng)脈瘤的患者成人后其鈣衛(wèi)蛋白水平仍升高。血清鈣衛(wèi)蛋白與循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)。

2.5鈣衛(wèi)蛋白與其他自身免疫性疾病

研究發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性硬化、成人STILL病、葡萄膜炎、白塞病、IgA腎病[7]中血清鈣衛(wèi)蛋白的表達(dá)水平升高，復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍活動(dòng)期患者唾液鈣衛(wèi)蛋白水平升高[8]。Nistala K等[9]發(fā)現(xiàn)青少年皮肌炎血清MRP8/14與疾病活動(dòng)性相關(guān)，在皮肌炎肌肉組織中，CD68+巨噬細(xì)胞廣泛表達(dá)MRP8/14，人成肌細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)MRP8可導(dǎo)致MCP-1和IL-6的分泌。Pepper RJ等[10]通過對(duì)ANCA相關(guān)性血管炎患者研究發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)期、復(fù)發(fā)患者鈣衛(wèi)蛋白水平升高，緩解期患者鈣衛(wèi)蛋白水平下降卻未達(dá)到正常，腎活檢免疫組化檢查提示局灶性或半月形腎小球病變患者鈣保護(hù)素表達(dá)最高，而硬化患者鈣保護(hù)素表達(dá)最低。王鳳英等[11]發(fā)現(xiàn)過敏性紫癜患兒血清鈣衛(wèi)蛋白表達(dá)量低于對(duì)照兒童，混合型過敏性紫癜患兒低于單純型患兒，過敏性紫癜患兒的鈣衛(wèi)蛋白的表達(dá)量無性別差異。

綜上所述，鈣衛(wèi)蛋白在多種自身免疫性性疾病不同體液中表達(dá)升高，且與疾病活動(dòng)度相關(guān)，但其作用機(jī)制尚不十分明確，判斷疾病活動(dòng)性的切點(diǎn)值尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，上述問題的闡明將為自身免疫性疾病的診治提供新的思路。

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