王芳，陳真

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種全身性骨骼疾病，以骨量丟失和骨組織結(jié)構(gòu)破壞為特征，可導(dǎo)致骨脆性和骨折發(fā)生率的增加。根據(jù)病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種，年齡是原發(fā)性O(shè)P的主要危險(xiǎn)因素，風(fēng)濕病與繼發(fā)性O(shè)P關(guān)系密切，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是最常見并發(fā)OP的風(fēng)濕病。OP是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的常見并發(fā)癥，與炎癥、藥物等多種因素有關(guān)。大量研究證實(shí)唑來膦酸治療原發(fā)性O(shè)P療效確切，但關(guān)于其在RA并發(fā)OP患者中的應(yīng)用研究較少，炎癥、藥物等復(fù)雜因素是否會(huì)對藥物療效產(chǎn)生影響尚不明確。有效的抗OP治療可以增加骨密度(bone mineral density，BMD)，本研究通過比較RA并發(fā)OP患者和單純OP患者使用唑來膦酸前后BMD的變化，探討并發(fā)RA對于抗OP治療療效的影響，為RA并發(fā)OP的藥物治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2013年1月至2018年12月于福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院就診并使用唑來膦酸治療的，既往已確診RA的OP患者18例(RA組)，不并發(fā)RA的單純OP患者39例(非RA組)，進(jìn)行觀察性隊(duì)列研究。所有患者均符合WHO頒布的OP診斷標(biāo)準(zhǔn)(腰椎和/或全髖BMDT≤-2.5)，同時(shí)排除長期臥床、并發(fā)慢性肝病、慢性腎病、其他代謝性骨病、惡性腫瘤、其他自身免疫病等因素。記錄患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)等資料，所有患者均為漢族人口，在觀察過程中無吸煙及酗酒史，RA患者繼續(xù)原發(fā)病的治療。另將RA組患者根據(jù)既往3年內(nèi)有無使用糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GCs)治療(≥5 mg/d) 分為治療組和對照組，治療組患者7例，對照組11例。

1.2 測量儀器與方法

雙能X線骨密度儀(DXA)測量中軸骨(腰椎1-4、股骨頸或全髖)BMD是目前國際上廣泛接受的診斷OP的“金標(biāo)準(zhǔn)”。對所有患者均采用Hologic Discovery-A型DXA進(jìn)行BMD測定。儀器精度1%，重復(fù)測量誤差<1%。治療前測量基線腰椎和全髖BMD，所有患者均靜脈輸注5 mg唑來膦酸注射液，并且每日補(bǔ)充1 000～1 200 mg鈣劑和800～1 200 IU的維生素D，原有RA的治療繼續(xù)。1年后復(fù)查DXA，對比治療前后BMD的變化，以治療后BMD較基線的變化量作為唑來膦酸療效的觀察指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

共納入符合納排標(biāo)準(zhǔn)的患者57例，其中RA組18例，非RA組39例。

RA組患者年齡(55～87)歲，BMI(18.03～25.56)kg/m2，腰椎基線BMD(0.415～0.899)g/cm2，全髖基線BMD(0.428～0.793)g/cm2；非RA組患者年齡(54～83)歲，BMI(15.93～27.01)kg/m2，腰椎基線BMD(0.483～1.245)g/cm2，全髖基線BMD(0.453～0.949)g/cm2。兩組患者一般情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 患者一般情況Table 1 General condition of the patients

2.2 兩組患者治療前后腰椎和全髖骨密度改變比較

RA組治療后腰椎BMD(0.738 2±0.116 2)g/cm2較治療前(0.707 2±0.127 2)g/cm2明顯提高(P=0.000 4)，全髖BMD(0.649 3±0.116 8)g/cm2較治療前(0.643 9±0.112 4)g/cm2無明顯變化(P=0.146)；非RA組治療后的腰椎BMD(0.733 8±0.175 1)g/cm2和全髖BMD(0.710 6±0.125 6)g/cm2均較治療前[0.723 6±0.180 5)g/cm2,(0.703 3±0.130 7)g/cm2]明顯提高(P=0.025 8，P=0.0129)(圖1)。

2.3 兩組患者骨密度增加量比較

RA組患者用藥后腰椎BMD增加量較非RA組明顯增多(t=-2.572，P=0.013)，但全髖BMD的增加量兩組間差異不顯著(t=0.380，P=0.705)(圖2)。

圖 1 RA組與非RA組患者使用唑來膦酸治療前后BMD比較

圖 2 RA組與非RA組患者使用唑來膦酸治療后骨密度增加量比較

2.4 糖皮質(zhì)激素對唑來膦酸療效的影響

有GCs治療史RA患者(n=7)與無GCs治療史RA患者(n=11)使用唑來膦酸治療前后腰椎和全髖BMD增加量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.873，P=0.834)(圖3)。

3 討論

OP是最常見的全身性骨病，以骨量減低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞、骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征[1]。老齡化和女性絕經(jīng)是OP已確定的危險(xiǎn)因素，本研究中兩組患者平均年齡均超過60歲，且多為女性，符合疾病的流行病學(xué)規(guī)律。年齡增長和雌激素缺乏除了會(huì)造成骨重建失衡，還會(huì)使機(jī)體的免疫系統(tǒng)始終處于促炎性反應(yīng)狀態(tài)，已有相當(dāng)多的研究認(rèn)為炎癥因子在骨骼微環(huán)境中調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的產(chǎn)生和活化是發(fā)生OP的重要機(jī)制[2-3]。

骨免疫學(xué)認(rèn)為骨骼與免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，免疫性炎癥使骨代謝的動(dòng)態(tài)偶聯(lián)失衡，從而促進(jìn)骨吸收，導(dǎo)致OP，這是風(fēng)濕性疾病發(fā)生骨丟失的重要原因[2,4]。既往研究顯示，在RA、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、脊柱關(guān)節(jié)炎(spinal arthritis，SpA)和銀屑病等疾病中都發(fā)現(xiàn)全身性O(shè)P和骨折發(fā)生率增加。RA是最常見的并發(fā)OP的風(fēng)濕性疾病，抗瓜氨酸蛋白抗體(anti citrullinated protein antibodies，ACPA)是RA最特異的血清學(xué)標(biāo)志物，其滴度與全身性骨丟失呈正相關(guān)[3]，是預(yù)測骨侵蝕發(fā)展的一個(gè)重要因子[5-6]。早期RA患者全身BMD降低與ACPA陽性和高RF有關(guān)[7]，在ACPA陽性的RA患者中發(fā)現(xiàn)掌骨丟失，而在ACPA陰性群體中并未發(fā)現(xiàn)[8]，還有學(xué)者在ACPA陽性的健康個(gè)體中也發(fā)現(xiàn)了全身性骨丟失和皮質(zhì)骨侵蝕[9]。RA并發(fā)OP的發(fā)病機(jī)制主要與炎癥狀態(tài)、細(xì)胞因子的釋放和自身抗體的產(chǎn)生有關(guān)。

雙膦酸鹽是最有效的破骨細(xì)胞活性抑制劑，是臨床上治療OP的主要藥物之一。本研究中所有患者使用唑來膦酸后，BMD均明顯改善，說明無論是否并發(fā)RA，應(yīng)用唑來膦酸對于OP患者均有確切的療效。本研究中發(fā)現(xiàn)RA并發(fā)OP患者在用藥后腰椎骨密度的改善較單純OP患者更加明顯，雖然在RA患者中，全髖部位的BMD治療前后的變化不顯著，但對比單純OP患者，二者在全髖部位BMD的增加量無顯著差異。可以認(rèn)為相對于單純OP患者，唑來膦酸對于RA并發(fā)OP患者的療效更佳，主要體現(xiàn)在腰椎骨密度的改善。有研究證實(shí)炎癥反應(yīng)的程度與局部和全身骨丟失的程度有關(guān)[10-11]，說明炎癥的控制對于減少骨丟失有重要作用，分析可能是由于在觀察期間RA原本的治療并未中斷，部分患者也許在首次檢查BMD時(shí)疾病活動(dòng)度較高，經(jīng)過近一年的治療后，炎癥得到控制，使骨破壞減少。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，傳統(tǒng)免疫抑制劑和/或生物制劑通過抑制免疫性炎癥，發(fā)揮一定的骨保護(hù)作用。在RA患者中發(fā)現(xiàn)，使用抗風(fēng)濕藥物(如甲氨蝶呤)治療與BMD的改善有關(guān)[12]。針對女性SLE患者的兩項(xiàng)研究稱，與不使用羥氯喹的患者相比，使用羥氯喹的患者腰椎和全髖BMD更高[13-14]。最近的研究表明，抗腫瘤壞死因子的使用與RA患者脊柱骨折風(fēng)險(xiǎn)的顯著降低[15]及脊柱關(guān)節(jié)炎患者BMD的改善有關(guān)[16]。因此推測RA疾病活動(dòng)程度減弱對于BMD的改善有促進(jìn)作用，或者某些藥物可能與唑來膦酸存在協(xié)同效應(yīng)，這需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

圖 3 RA組有和無GCs治療史患者使用唑來膦酸療效比較

GCs是風(fēng)濕病領(lǐng)域使用最多的藥物之一，GCs的引入使很多風(fēng)濕病的預(yù)后有了重大的改觀，但GCs對骨代謝的負(fù)面影響是風(fēng)濕病患者易患OP的一個(gè)重要原因。然而，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，由于GCs強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制特性，它們減少全身炎癥的作用可能會(huì)抵消其對骨骼的不利影響[17]。與最初不使用GCs治療的RA患者相比，初始使用GCs聯(lián)合療法的患者手部BMD損失顯著減少，這表明使用GCs通過有效和快速地抑制活動(dòng)期RA患者的炎癥，減少了局部骨丟失[18-19]。本研究未發(fā)現(xiàn)GCs治療史對RA并發(fā)OP患者使用唑來膦酸療效的影響，考慮到GCs的使用時(shí)間及劑量對于骨丟失的程度有很大影響，因此，GCs在RA并發(fā)OP患者中的作用尚不能給出準(zhǔn)確的結(jié)論，仍需進(jìn)一步完善研究。

本研究存在一些不足之處。治療風(fēng)濕病的藥物以及炎癥程度都可能對唑來膦酸的療效產(chǎn)生影響，本研究納入的RA患者未進(jìn)行疾病活動(dòng)情況及治療藥物的監(jiān)測和記錄，在后續(xù)的研究中擬將RA患者根據(jù)疾病活動(dòng)情況或藥物使用情況進(jìn)行分層分析及比較，以進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。

綜上所述，本研究通過比較RA并發(fā)OP和單純OP患者使用唑來膦酸前后的BMD變化，發(fā)現(xiàn)唑來膦酸對于OP具有良好的療效，并且在并發(fā)RA的OP患者中療效更佳，這可能與RA炎癥控制及治療用藥有關(guān)。因此，對于RA并發(fā)OP的患者，除了合理使用唑來膦酸等抗骨質(zhì)疏松藥物治療外，積極控制RA病情活動(dòng)對于OP防治具有同樣重要的意義。