徐迎陽，蔣宇林，戚慶煒，關凱

無丙種球蛋白血癥是由于B細胞譜系發(fā)育障礙、外周血成熟B細胞減少導致血清免疫球蛋白水平下降或接近缺乏的原發(fā)性免疫缺陷病。臨床主要表現(xiàn)為幼年時期易反復發(fā)生細菌感染。該病大部分為X連鎖隱性遺傳，即X連鎖無丙種球蛋白血癥(X-linked agammaglobulinemia, XLA)[1]，發(fā)病率約為3～6∶1 000 000[2]。極少表現(xiàn)為常染色體遺傳[3-5]。本文報告1例常染色體顯性遺傳無丙種球蛋白血癥病例。

1 病例摘要

1.1 一般資料

患兒，女，1歲4月齡。因“發(fā)熱、腹瀉3日”就診于外院。熱峰達 39 ℃，大便呈黃色稀水樣，3～4次/d，每次10～20 mL，不伴嘔吐、腹脹。既往反復出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽，約每月1次，多次因“支氣管炎、肺炎”于當?shù)蒯t(yī)院住院治療?；純簽樽阍缕蕦m產(chǎn)，出生體重3.5 kg。未進行預防接種。父母體健，非近親婚配。否認遺傳性疾病家族史。入院查體：生長發(fā)育正常，營養(yǎng)狀態(tài)良好。體溫37.5 ℃， 心率126次/min，呼吸頻率 28次/min，壓腹無哭鬧，腸鳴音7～8次/min，余無特殊。

1.2 實驗室檢查

血常規(guī)：WBC 5.98×109/L，NEUT 0.31×109/L，LY 3.3×109/L，HGB 128 g/L，PLT 566×109/L。 hsCRP 105 mg/L，ESR 72 mm/h。PCT 6.25 ng/mL。免疫球蛋白：IgG 0.01 g/L(參考范圍7～16 g/L)， IgA 0.11 g/L(0.7～4 g/L)，IgM 0.2 g/L(0.4～2.3 g/L)，總IgE<20 kU/L。TB細胞亞群：B% 2.88%(15.9%～30.7%)，B絕對值 0.107×109/L(0.193～0.798×109/L)，T、NK正常。EBV-DNA、CMV-DNA、兩套血+便培養(yǎng)、輸血8項均陰性。尿常規(guī)、便常規(guī)+潛血、肝腎功能、凝血未見異常。胸部CT示支氣管肺炎。耳鏡示右側外耳道可見膿性分泌物，鼓膜窺視不清，左耳鼓膜充血、膨脹；符合急性化膿性中耳炎(雙側)表現(xiàn)。骨髓涂片示粒紅比10.5∶1，髓系增生活躍，占84%，各階段均增生，伴核左移；淋系比例減低，8%，形態(tài)大致正常；骨髓流式細胞檢測：成熟淋巴細胞占有核細胞比例不高(8.87%)，B細胞占有核細胞1.19%，成熟B細胞不表達膜免疫球蛋白κ、λ。白血病融合基因篩查陰性。

1.3 診斷

結合以上檢查結果考慮免疫缺陷可能。對患兒及其父母進行基因檢測。結果顯示患兒TCF3基因雜合突變 c.1663G>A，p.E555K (圖1)，符合常染色體顯性遺傳無丙種球蛋白血癥診斷。父母不攜帶此突變。

圖 1 患兒及其父母TCF3基因檢測圖

1.4 治療與隨訪

經(jīng)美羅培南、萬古霉素抗感染、靜脈輸注人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)及對癥支持治療，病情好轉。此后每4周1次IVIG(6 g)，隨訪6個月，期間出現(xiàn)2次上呼吸道感染表現(xiàn)，未治療自行好轉，未出現(xiàn)嚴重感染。

2 討論

在幼年時發(fā)病的原發(fā)性無丙種球蛋白血癥，約85% 為XLA[1]。XLA是由位于X染色體上的Bruton酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase，BTK)基因突變導致B細胞分化成熟障礙而引發(fā)的原發(fā)性免疫缺陷病[6]。XLA患者均為男性，臨床主要表現(xiàn)為幼年時期發(fā)生的反復細菌感染。有些患者表現(xiàn)與XLA相似，但不具有BTK基因突變?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)約5%～7%原發(fā)性丙種球蛋白血癥為常染色體隱性遺傳，它是由于構成前B受體復合物中不同蛋白的編碼基因突變從而導致祖B細胞向前B細胞轉變受阻，此型以女性多見[3～4]。

極少數(shù)原發(fā)性丙種球蛋白血癥表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，已發(fā)現(xiàn)TCF3基因突變可引發(fā)此型[5]。TCF3基因通過選擇性剪切編碼兩種轉錄因子，E2A和E47。本例患兒所攜帶突變c.1663G>A位于E47編碼基因上。E47在B細胞發(fā)育成熟過程中發(fā)揮重要作用。E47 mRNA水平下降可引起胞嘧啶脫氨基酶減少，進而導致B細胞數(shù)量下降[7]；E47可誘導早期B細胞因子1表達[8]；E47與早期B細胞因子結合能夠激活前B細胞基因表達[9]；還可以促進免疫球蛋白λ和免疫球蛋白λVJ基因重排[10]。本例患者所發(fā)現(xiàn)的E47突變位點國外已有文獻報道，并證實此突變影響E47與DNA結合，使其結合能力下降至正常的5%～13%[5]。通過文獻復習，檢索到4例E47突變所致的常染色體顯性遺傳無丙種球蛋白血癥，臨床特點總結于表1[11]。

常染色體顯性遺傳無丙種球蛋白血癥治療與XLA相同，亦是以積極預防和治療感染，定期規(guī)律IVIG為主。IVIG起始劑量為400～600 mg/kg，每3～4周給藥1次，并監(jiān)測谷濃度，根據(jù)臨床癥狀及谷濃度制定個性化的給藥方案。

本文為國內(nèi)首例常染色體顯性遺傳無丙種球蛋白血癥病例報道，豐富了無丙種球蛋白血癥的基因分型。臨床工作中如遇到幼年期開始的反復感染、感染難以控制的患者，需完善免疫球蛋白、TB淋巴細胞亞群等體液及細胞免疫檢查，以篩查可疑免疫缺陷病例；對于疑診的無丙種球蛋白血癥患者，除完善BTK基因檢測外，還應考慮常染色體突變可能，以提高診斷效率，盡早診斷、盡早給予干預和治療。

表1 E47突變所致常染色體顯性遺傳無丙種球蛋白血癥臨床特點