楊慧，王翔，張磊，王文梅，段寧，李若瑋，張苗苗

1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院，南京市口腔醫(yī)院口腔黏膜病科，江蘇 南京（210008）；2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院，南京市口腔醫(yī)院口腔病理科，江蘇南京（210008）

惡性黑色素瘤是來(lái)源于黑色素細(xì)胞或黑色素前體細(xì)胞的惡性腫瘤。口腔惡性黑色素瘤是一種較為罕見(jiàn)的腫瘤，僅占所有口腔惡性腫瘤的0.5%［1-2］，占所有惡性黑色素瘤的0.2%～8.0%［2］。好發(fā)年齡為22～83歲，其中以男性多見(jiàn)［1］。目前，口腔惡性黑色素瘤的病因尚不清楚，吸煙、佩戴不合適的義齒所造成的長(zhǎng)期慢性刺激［2-3］、飲酒［2］被認(rèn)為是可能的危險(xiǎn)因素。本研究對(duì)19例口腔黏膜惡性黑色素瘤患者的臨床病理、治療方式及預(yù)后資料進(jìn)行分析，以期為臨床治療提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集2015年1月至2021年1月就診于南京市口腔醫(yī)院并確診為口腔原發(fā)性惡性黑色素瘤的19例患者，基本病例資料如表1所示。

表1 19例口腔黏膜惡性黑色素患者的臨床、病理及免疫組化資料Table 1 Clinical,pathological and immunohistochemical information of 19 patients with oral mucosal malignant melanoma

1.2 診斷與治療

19例患者病損表現(xiàn)多為口腔黏膜黑色腫塊（圖1）。

患者手術(shù)治療切除后的組織標(biāo)本均交由病理科行術(shù)后常規(guī)病理HE染色檢查（圖2a、2b）。所有病例均進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)（包括S-100、HMB-45、Melan-A等）以用于鑒別診斷（圖2c～2e）。

Figure 1 Malignant melanoma of the left palate圖1 左腭部的惡性黑色素瘤

生物免疫治療包括卡介苗（Bacillus of Calmette-Guefinvaccine，BCG）（60 mg/瓶，成都蓉生，中國(guó)）和白細(xì)胞介素-2（interluekin 2，IL-2）。BCG用法為腋下劃痕，具體用量為500 mg/次，每周1次，4次為1個(gè)療程，持續(xù)2～3個(gè)療程。IL-2用法用量為1 000 000 U皮下注射，隔日1次，連續(xù)5周。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，2組計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)，2組計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher's精確概率法檢驗(yàn)，兩組變量的相關(guān)性研究采用Spearman相關(guān)性分析。生存分析采用Kaplan-Meier方法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 性別及年齡

19例患者，男性10例，占53%，女性9例，占47%，性別比例約為1.1∶1，性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.053，P＝0.819）（表2）；發(fā)病年齡25～79歲，平均年齡約為（57.58±13.29）歲，其中，男性平均年齡為（61.90±11.35）歲，女性平均年齡為（52.78±14.26）歲。

2.2 發(fā)生部位

19例患者，病損發(fā)生于牙齦者11例，占58%，其中上頜牙齦7例，下頜牙齦4例；發(fā)生于腭部者7例，占37%；發(fā)生于舌部者1例，占5%；不同部位病損的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝8.000，P＝0.018）（表2）。

表2 不同性別和部位病損發(fā)生率的比較Table 2 Comparison of the incidence of lesions by gender and location

19例患者，根據(jù)上下頜部位，發(fā)生于上頜者有14例，占74%，發(fā)生于下頜者5例，占26%；上下頜發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.363，P＝0.039）。

2.3 病理及免疫組化

19例患者均明確診斷為惡性黑色素瘤，其中3例為梭形細(xì)胞惡性黑色素瘤。

19例患者中，8例患者有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，占42%，其中6例病損位于牙齦，2例位于腭部；4例為多個(gè)部位轉(zhuǎn)移。區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位共計(jì)15個(gè)，其中Ⅰ區(qū)5個(gè)，Ⅱ區(qū)6個(gè)，Ⅲ區(qū)2個(gè)，Ⅳ區(qū)2個(gè)。Spearman相關(guān)性分析結(jié)果表明，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與患者年齡之間顯著負(fù)相關(guān)（rs＝-0.468，P＝0.043）。

19例患者中，S-100陽(yáng)性18例，占95%；HMB-45陽(yáng)性17例，占89%；Melan-A陽(yáng)性16例，占84%。每例患者至少有1～2個(gè)指標(biāo)呈陽(yáng)性，三者均為陽(yáng)性的患者有15例，占79%。

2.4 治療及預(yù)后

19例患者中，僅手術(shù)治療者3例；僅冷凍治療者4例；冷凍治療+生物免疫治療者4例；冷凍治療+手術(shù)治療+生物免疫治療者6例；冷凍治療+手術(shù)治療者2例。隨訪時(shí)間為自確診至治療后1個(gè)月至5年，截止至2021年4月，有4例患者失訪。Kaplan-Meier生存分析表明，病損面積＜5 cm2者，患者生存率較高（χ2＝5.431，P＝0.020）（圖3）；病變部位、是否有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)生存的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

Figure 3 The influence of the area on the survival rate of patients with oral mucosal malignant melanoma圖3 病損面積對(duì)口腔黏膜惡性黑色素瘤患者生存率的影響

3 討論

口腔黏膜惡性黑色素瘤的臨床癥狀常不典型，早期較難發(fā)現(xiàn)，腭部和牙齦的角化黏膜是口腔惡性黑色素瘤的好發(fā)部位［1，4］。本研究中58%的患者病損發(fā)生于牙齦，其次為腭部，發(fā)生于牙齦的病例中以上頜牙齦居多。雖然口腔惡性黑色素瘤好發(fā)于牙齦和腭部黏膜，但是也有研究報(bào)道發(fā)生于唇［5］、舌［6］黏膜，本研究也包括1例舌原發(fā)性惡性黑色素瘤。因此，臨床上對(duì)于唇、舌、頰黏膜色素性腫瘤需要警惕惡性黑色素瘤的可能。本研究結(jié)果還顯示，病損面積在5 cm2以上者預(yù)后相對(duì)較差。口腔惡性黑色素瘤作為一種高侵襲性且易早期發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，在臨床上應(yīng)引起醫(yī)生的高度重視，對(duì)于范圍較大的黑色病損或腫塊，要提高警惕，早期診斷，并及時(shí)采取合適的治療措施以有效控制病情。

惡性黑色素瘤細(xì)胞的免疫組化研究表明，惡性黑色素瘤細(xì)胞對(duì)S-100、HMB-45和Melan-A有很強(qiáng)的反應(yīng)性，有利于將惡性黑色素瘤與其他惡性腫瘤區(qū)分開(kāi)來(lái)［1，4，7］。S-100對(duì)惡性黑色素瘤具有高度敏感性，但其特異性相對(duì)較差；HMB-45比S-100具有更高的特異性，但敏感性相對(duì)較低；Melan-A對(duì)黑色素細(xì)胞腫瘤的特異性高于HMB-45，但敏感性略低于S-100。在本研究中，S-100的陽(yáng)性表達(dá)最高，占比95%，其次為HMB-45和Melan-A，分別為89%和84%，在所有的病例中，均至少有1項(xiàng)呈陽(yáng)性，79%的患者三者均為陽(yáng)性。

目前，口腔黏膜惡性黑色素瘤的治療方案仍有爭(zhēng)議，尚無(wú)最佳治療方法，通常以綜合治療為主。為了獲得較好的治療效果，一般需將手術(shù)治療、冷凍治療、生物免疫治療及放化療等治療手段相結(jié)合。研究指出，以手術(shù)、放療和生物免疫治療為主的綜合治療能有效降低口腔黏膜惡性黑色素瘤的復(fù)發(fā)率［8］，另一項(xiàng)研究則指出原發(fā)灶冷凍或手術(shù)治療結(jié)合頸淋巴結(jié)清掃術(shù)和化療對(duì)治療口腔黏膜惡性黑色素瘤有較好的療效［9］，聯(lián)合生物免疫治療可提高治療效果，與單純的化療相比，聯(lián)合IL-2、干擾素-α等的生物免疫治療可提高療效［10］。IL-2是一種T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，對(duì)T細(xì)胞亞群（尤其是CD8+T細(xì)胞）的生長(zhǎng)和擴(kuò)增具有良好的特征性影響，其主要通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞溶解而發(fā)揮抗腫瘤作用，在晚期腎癌和黑色素瘤中具有抗腫瘤功效；IL-2能夠誘導(dǎo)腫瘤的完全、部分消退或維持疾病的穩(wěn)定，這對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者具有重要的意義［11］。目前，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦將高劑量IL-2用于轉(zhuǎn)移性或不可切除的黑色素瘤，或結(jié)合靶向治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法、化療等以獲得最佳預(yù)后［12］。

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的開(kāi)展，基于分子基因水平的靶向治療逐漸受到重視，并取得了重大進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，約50%的黑色素瘤患者存在BRAFV600突變，它可以激活MAPK/ERK通路從而促進(jìn)黑色素瘤的發(fā)展［13］。目前，BRAF和MEK抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用是對(duì)伴有BRAFV600突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法［14］。達(dá)拉菲尼（Dabrafenib）（BRAF抑制劑）聯(lián)合曲美替尼（Trematinib）（MEK抑制劑）于2019年12月18日在國(guó)內(nèi)被批準(zhǔn)上市。在2020版中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（CSCO）的黑色素瘤指南中，對(duì)于伴有BRAFV600突變的Ⅲ期術(shù)后輔助治療，將BRAF抑制劑+MEK抑制劑由Ⅱ級(jí)專家推薦調(diào)整為Ⅰ級(jí)專家推薦［15］。

冷凍、手術(shù)治療是惡性黑色素瘤基本的治療方法，為了提高療效，一般需輔助藥物治療，但不管是化療藥物還是免疫治療藥物亦或是靶向藥物，均可帶來(lái)不同程度的副作用，而且增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，臨床上需要根據(jù)患者的具體情況，采取個(gè)體化的、適合不同個(gè)體的精準(zhǔn)治療方案。對(duì)于最佳治療方案，還需要進(jìn)一步的探索、驗(yàn)證。

【Author contributions】 Yang H processed the research and wrote the article；Wang X，Wang WM，Duan N assisted in the article drafting；Zhang L collected the pathological and immunohistochemical information；Li RW collected the clinical information；Zhang MM analysed the statistical data.All authors read and approved the final manuscript as submitted.