益經(jīng)湯治療早發(fā)性卵巢功能不全的臨床應(yīng)用

周云霞 劉睿 謝萍

摘要： 早發(fā)性卵巢功能不全（POI）近年來的發(fā)病趨勢呈逐年上升且年輕化狀態(tài)，患者的卵巢功能減退，其生殖功能及內(nèi)分泌功能處于較低的水平，是導(dǎo)致不孕、月經(jīng)不調(diào)的重要因素?；颊咄袚?dān)著身心雙重痛苦，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量及幸福指數(shù)。益經(jīng)湯為傅氏治療“年未老經(jīng)水?dāng)唷泵剑胁簧籴t(yī)家將其應(yīng)用于治療卵巢功能減退，發(fā)現(xiàn)其確能提高血清雌激素水平，改善卵巢功能。現(xiàn)就其方中各味方藥入手，從藥學(xué)性味及現(xiàn)代藥理來剖析其治療早發(fā)性卵巢功能不全的機制，為臨床用藥提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞： 早發(fā)性卵巢功能不全;益經(jīng)湯;藥理研究;臨床應(yīng)用

中圖分類號：R711.75?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B?? 文章編號：1007-2349（2021）08-0060-04

早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）既往也被稱為卵巢早衰（premature ovarian failure，POF），是指女性在40歲前出現(xiàn)卵巢功能減退，以月經(jīng)異常（月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)）、促性腺激素水平升高（FSH >25U/L）、雌激素水平下降為主要臨床表現(xiàn)[1]。POI患者還可伴隨一系列圍絕經(jīng)期綜合征，包括潮熱、出汗等血管舒縮癥狀，焦慮、抑郁、記憶力減退等精神神經(jīng)癥狀[2]，以及外陰瘙癢、陰道干澀等泌尿生殖系統(tǒng)問題。同時，雌激素水平的低下還可使骨質(zhì)疏松、心血管系統(tǒng)疾病等發(fā)生率增加[3]。本病的發(fā)病率約為1%～3.8%[4]，現(xiàn)逐漸升高并趨向年輕化，其嚴(yán)重影響女性生殖健康和生活質(zhì)量，加上二孩政策的開放使得人們對生育能力的渴求愈加強烈，與其治療難度大形成了矛盾，POI因此成為醫(yī)學(xué)研究的焦點及難點之一。

1 益經(jīng)湯來源

益經(jīng)湯出自《傅青主女科》，乃治療“年未老經(jīng)水?dāng)唷钡拿?，傅氏認(rèn)為“經(jīng)原非血也，乃天一之水，出自腎中”，女子年未至七七而經(jīng)水先斷者，蓋因心肝脾氣之郁者，方用益經(jīng)湯。心肝脾腎四臟同治，散心肝脾之郁，而大補其腎水，則精溢而經(jīng)水自通亦。

2 益經(jīng)湯組方原理

方中熟地、山藥、白術(shù)脾腎雙補，先后天相互滋生;當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血活血、養(yǎng)肝柔肝;沙參養(yǎng)陰生津，人參大補元氣，杜仲溫補肝腎，陰陽雙補;棗仁養(yǎng)心安神;丹皮清熱涼血;柴胡疏肝解郁，升舉陽氣。全方以補通之，以散開之。腎精得補，心肝脾之郁得散，經(jīng)水乃正常來潮。

3 方中各藥治療早發(fā)性卵巢功能不全的藥理研究

3.1 熟地黃 熟地黃，甘，微溫，歸肝腎經(jīng)。善于補腎益髓，又為滋陰要藥，凡真陰不足、精髓虧虛者皆可用此藥?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)熟地黃能有效增加實驗鼠腦組織的SOD、NOS活性成分，對MDA、LPO等轉(zhuǎn)陽性細(xì)胞的表達(dá)起到抑制作用，證實熟地黃可有效促進(jìn)機體抗氧化，延緩細(xì)胞衰老以及加速增殖血紅細(xì)胞以及血紅蛋白，有效恢復(fù)機體造血功能[5]。熟地黃水提液在抗細(xì)胞衰老中可改變E2、ER及PR含量，達(dá)到控制機體衰老性生理病變，起到抗衰老效果[6]。有研究表明熟地黃具有促使幼鼠子宮增重和促MCF-7細(xì)胞增殖的植物雌激素樣作用[7]。

3.2 杜仲 杜仲，甘，溫，歸肝腎經(jīng)?！侗静萁?jīng)集注》言杜仲“補中，益精氣，堅筋骨，強志”。杜仲含有松脂醇二葡萄糖苷、綠原酸甲酯和原兒茶酸等主要活性成分，具有改善腦血管痙攣、降壓、提高免疫力、改善胰島素抵抗、抗骨質(zhì)疏松和抗炎等藥理作用[8]。杜仲乙醇提取物氯仿萃取部分和正丁醇萃取部分具有較好的植物雌激素活性[9]。

3.3 山藥 山藥，甘，平，歸脾，肺，腎經(jīng)，有益氣養(yǎng)陰，補益脾肺，補腎固精之功效?！侗静菪戮帯吩弧吧剿?，治諸虛百損，益氣力，開心竅，止瀉生精”?，F(xiàn)代研究表明山藥主要化學(xué)成分包括多糖、氨基酸、脂肪酸、山藥素類化合物、尿囊素、微量元素、淀粉等，具有降血糖、降血脂、抗氧化、調(diào)節(jié)脾胃、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等藥理作用[10]。山藥水提物可以顯著增加小鼠子宮指數(shù)及促MCF-7細(xì)胞增殖，具有雌激素樣作用;從山藥中提取出的尿囊素可顯著性提高未成熟雌性小鼠的子宮指數(shù)、血清E2與FSH水平且能夠促進(jìn)MCF-7細(xì)胞的增殖[11]。

3.4 人參 人參，甘，苦，微溫，歸脾、肺經(jīng)，功效大補元氣，補脾益肺，生津止渴。人參含有的化學(xué)成分主要為人參皂苷、人參多糖、揮發(fā)油（萜類、醇類、脂肪酸類等）和氨基酸等，具有抗疲勞、抗衰老、抗氧化和提高免疫力等藥理作用[12]。劉小虎等[13]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1是人參重要的藥理活性成分，能夠有效地促進(jìn)雌激素和黃體生成素的分泌，提高超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的表達(dá)從而減輕卵巢氧化損傷，調(diào)節(jié)卵巢的生理狀況，起到延緩卵巢衰老的作用。唐忠艷[14]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1可能是通過上調(diào)E2水平、下調(diào)FSH水平減少卵巢顆粒細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而對化療所致卵巢早衰起到一定的治療作用，延緩其衰老。

3.5 白術(shù) 白術(shù)，苦，甘，溫，歸脾胃經(jīng)，功專補氣健脾，燥濕利水。白術(shù)中的主要藥效成分為揮發(fā)性成分、多糖類、內(nèi)酯類、黃酮類、苷類等，針對白術(shù)化學(xué)成分的研究多集中在內(nèi)酯類、揮發(fā)性成分及多糖類，具有抗腫瘤、修復(fù)胃黏膜、抗炎鎮(zhèn)痛、保肝、改善記憶力、調(diào)節(jié)脂代謝、降血糖、抗血小板、抑菌、免疫調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)水液代謝等多種藥理作用[15]。白術(shù)多糖類成分具有抗氧化的作用，主要通過清除自由基，上調(diào)抗氧化酶活性與減少脂質(zhì)代謝產(chǎn)物，保護(hù)細(xì)胞重要的細(xì)胞器，調(diào)控細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制細(xì)胞凋亡等方面發(fā)揮作用[16]。

3.6 當(dāng)歸 當(dāng)歸，甘，辛，溫，歸肝、心、脾經(jīng)，善于補血活血，止痛。當(dāng)歸主要化學(xué)成分有揮發(fā)油、有機酸、多糖類、黃酮類等，具有保肝、促進(jìn)造血、抗菌、調(diào)節(jié)機體免疫功能、抗氧化、抗抑郁、抗腫瘤等藥理作用[17]。李莉等[18]發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸多糖AP激活A(yù)KT/FOXO3通路，抑制小鼠氧化應(yīng)激，改善免疫性卵巢早衰小鼠內(nèi)分泌功能，可在一定程度上抑制免疫卵巢早衰。多糖類作為當(dāng)歸的重要的化學(xué)成分之一，其發(fā)揮造血功能的作用機制為能夠促進(jìn)造血細(xì)胞的分化和增殖，對造血微環(huán)境形成刺激促進(jìn)其釋放造血生長因子，最終促進(jìn)造血細(xì)胞生成[19]。

3.7 白芍 白芍，苦，酸，微寒，歸肝、脾經(jīng)，效于養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，柔肝止痛，平抑肝陽。白芍主要含單萜苷類、三萜類、黃酮類、鞣質(zhì)類等化學(xué)成分，具有抗炎、保肝、鎮(zhèn)痛、養(yǎng)血等藥理作用[20]。實驗發(fā)現(xiàn)白芍能促使幼鼠子宮增重、顯著促進(jìn) MCF-7細(xì)胞增殖[21]。

3.8 丹皮 丹皮，苦，辛，微寒，歸心肝腎經(jīng)，功效清熱涼血，活血散瘀。丹皮的主要成分是丹皮酚，具有抗腫瘤、抗菌消炎、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫等作用[22]。丹皮酚使p53的表達(dá)明顯下降，acety l H3K14和H4K16蛋白的表達(dá)量也有所下降，通過調(diào)節(jié)乙酰化酶SIRT1蛋白和其底物的表達(dá)來保護(hù)內(nèi)表皮細(xì)胞對抗氧化應(yīng)激造成的早衰[23]。

3.9 北沙參 北沙參，甘，平微苦，微寒，歸肺經(jīng)，效于養(yǎng)陰清肺，益胃生津。北沙參主要包括香豆素類、木脂素類、聚炔類，其次還有單萜糖苷、酚酸類、揮發(fā)油以及多糖等成分，具有調(diào)節(jié)機體免疫功能、抗腫瘤、抗炎、抗氧化等多方面活性[24]。北沙參可提高T淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量，提高Th/Ts比值，增強細(xì)胞免疫[25]。

3.10 柴胡 柴胡，苦，辛，微寒，歸心包絡(luò)、肝、三焦、膽經(jīng)，功專和解退熱、疏肝解郁、升舉陽氣。柴胡主要包括皂苷類、多糖類、揮發(fā)油、甾醇類、黃酮類等成分，具有抗抑郁、抗炎、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、保肝等藥理作用[26]。李勇等[27]發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷d可提高小鼠體內(nèi)血清雌二醇水平、子宮指數(shù)以及腎上腺指數(shù)，具有類雌激素樣作用。

3.11 酸棗仁 酸棗仁，甘，平，歸心、肝經(jīng)，功效養(yǎng)心安神。酸棗仁中主要包括黃酮、皂苷及三萜類、生物堿、脂肪酸以及有機酸等化學(xué)物質(zhì)，具有鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮、抗抑郁、抗脂質(zhì)過氧化等作用[28]。胡怡秀等[29]發(fā)現(xiàn)酸棗仁提取物能提高小鼠的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)、抗體生成細(xì)胞數(shù)及NK細(xì)胞活性，增強免疫功能。

4 益經(jīng)湯治療早發(fā)性卵巢功能不全的機制及臨床應(yīng)用

4.1 機制研究 益經(jīng)湯方中各味藥均對內(nèi)分泌有一定的藥理作用，在臨床上廣泛應(yīng)用女性調(diào)經(jīng)及相關(guān)癥狀治療，對于其治療早發(fā)性卵巢功能不全的機理也有一定的研究。萬云慧[30]發(fā)現(xiàn)加減益經(jīng)湯可升高小鼠INHB、ACTA、AMH和FS水平，可能通過改善大鼠INHB-ACTA-FS系統(tǒng)功能來改善其卵巢功能。陶莉莉等[31]發(fā)現(xiàn)卵巢卵泡細(xì)胞的過快凋亡導(dǎo)致卵巢功能減退，加減益經(jīng)湯能夠增加卵巢組織Bcl-2蛋白的表達(dá)，減少Bax蛋白的表達(dá)，從而抑制卵泡細(xì)胞的凋亡，改善卵巢功能。牟南樵[32]的實驗表明加減益經(jīng)湯可以降低大鼠海馬Tau蛋白磷酸化位點的磷酸化水平以及GSK-3β活性表達(dá)，增加ERα的水平，其作用機制可能是通過降低GSK-3β活性表達(dá)從而降低Tau蛋白相關(guān)位點的磷酸化水平，發(fā)揮了類雌激素作用。張廣梅[33]發(fā)現(xiàn)益經(jīng)湯可使去勢雌性大鼠子宮內(nèi)膜上皮增生，使間質(zhì)致密、血管豐富，升高血清E2水平，降低FSH水平[33]。任世存等[34]發(fā)現(xiàn)益經(jīng)湯可通過促進(jìn)各級卵泡發(fā)育，促使優(yōu)勢卵泡成熟化，從而增加雌激素的分泌而實現(xiàn)改善卵巢早衰狀態(tài)。

4.2 臨床應(yīng)用 羅超[35]觀察60例肝腎陰虛早發(fā)性卵巢功能減退患者，予以益經(jīng)湯治療3個月經(jīng)周期后，發(fā)現(xiàn)治療組血清FSH、LH降低，血清E2、AMH及竇卵泡數(shù)增加，患者臨床癥狀明顯改善，表明益經(jīng)湯能有效調(diào)節(jié)激素水平，促進(jìn)排卵，且無明顯不良反應(yīng)。洪艷麗[36]發(fā)現(xiàn)益經(jīng)湯聯(lián)合高孕激素狀態(tài)下促排卵方案，能增加獲卵數(shù)、成熟卵和優(yōu)胚數(shù)，進(jìn)而改善高齡患者IVF促排卵結(jié)局?？赡芘c其促卵巢抗氧化基因表達(dá)，上調(diào)CYP17、CYP19表達(dá)，增加雌激素分泌，改善卵母細(xì)胞質(zhì)量有關(guān)。李麗美等[37]發(fā)現(xiàn)加減益經(jīng)湯可明顯改善腎虛肝郁證卵巢儲備功能減退患者的臨床癥狀，可提高妊娠率。

5 小結(jié)

益經(jīng)湯全方合理配伍，調(diào)理腎、心、肝、脾四臟，從而發(fā)揮補腎精，散心肝脾之郁的療效。其本身不是激素，但現(xiàn)代藥理研究表明全方及方中各藥，均對性激素水平及卵巢功能有明顯改善作用。各個醫(yī)家在治療卵巢功能減退相關(guān)癥候時依據(jù)患者的中醫(yī)證候辨證施治加減藥味，臨床療效滿意，值得推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2021-03-29）