王福生，李金鳳，蘇艷華，楊祥龍，李 廣

（瑞陽制藥股份有限公司，山東 淄博 256100）

阿瑞匹坦是由美國(guó)Merck & Co開發(fā)的神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑，于2003年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療放化療引起的惡心、嘔吐。

目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道的合成阿瑞匹坦的文獻(xiàn)較多[1-8]，其中不對(duì)稱合成法成為人們研究的重點(diǎn)。查閱相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[5-8]后，本文設(shè)計(jì)了一條新的合成路線，該路線的反應(yīng)條件溫和，具體反應(yīng)如圖1所示。

圖1 阿瑞匹坦的合成路線Fig.1 Synthetic route of aprepitant

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器及試劑

Vario EL Ⅲ元素分析儀，JJ-1增力電動(dòng)攪拌器，LC-15C型高效液相色譜儀， Avance Ⅲ 400MHz核磁共振譜儀，WZZ-2B型自動(dòng)旋光儀。

(2S,3R)-4-芐基-3-(4-氟苯基)-嗎啉-2-醇、三氟乙酸酐、(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇、乙腈、三氟化硼乙醚、氫氧化鈉、乙酸乙酯、碳酸氫鈉、氯化鈉、無水硫酸鎂、正庚烷、鹽酸、二氯甲烷、對(duì)甲苯磺酸、甲醇、5% Pd/C、4-甲基-2-戊酮、DMF、碳酸鉀、NCS、DBU、氯化鋰、異丙醇、5-氯甲基-2,4-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮。

1.2 阿瑞匹坦的合成

1.2.1 (2R,3R)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-芐基嗎啉 (化合物3)的合成

稱取(2S,3R)-4-芐基-3-(4-氟苯基)-嗎啉-2-醇(138g，0.48mol)于2L三頸燒瓶中，加入280mL乙腈，冷卻至0～5℃。10min內(nèi)緩慢滴加三氟乙酸酐(118.25g，0.56mol)，滴加完畢后升溫至20～25℃，反應(yīng)1h后依次加入三氟化硼乙醚(59.24g，0.42mol)和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇(123.64g，0.48mol)的110mL乙腈溶液，加畢繼續(xù)反應(yīng)2h。反應(yīng)后向體系中加入5mol·L-1的氫氧化鈉溶液180mL，繼續(xù)攪拌20min。減壓蒸除乙腈，向殘留溶液中加入225mL乙酸乙酯后繼續(xù)攪拌20min，然后加入180mL飽和碳酸氫鈉溶液，分層，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌(45mL×2)，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后過濾，然后加入60mL庚烷析晶、抽濾、干燥，得產(chǎn)品216.44g，收率85.03%。

1.2.2 2R-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1，4-雜氧嗪(化合物4)的合成

在2L圓底燒瓶中，將化合物3(108.9g，206.4mmol)溶于360mL甲醇中，再依次加入對(duì)甲苯磺酸(78.5g，412.8mmol)和21.8g的Pd/C(5%)，通入氫氣并在25℃下反應(yīng)16h，然后過濾并用甲醇沖洗。濾液濃縮后溶于620mL二氯甲烷和500mL的4.3%碳酸氫鈉水溶液，分層，有機(jī)層使用250mL的4.3%碳酸氫鈉溶液沖洗3次，最后將有機(jī)層濃縮。

將濃縮物溶于112mL的DMF，再加入碳酸鉀(4.47g, 32.3mmol)，然后將該懸濁液冷卻至-5℃，再加入NCS(24.86g，186.1mmol)。將混合物在-5℃下攪拌5min，然后滴加DBU(30.3mL，202.5mmol)。將反應(yīng)混合物在-5℃下攪拌5h，然后加入289mL水和144mL二氯甲烷分層。有機(jī)層使用283mL的4%氯化鋰水溶液沖洗5次，并在減壓下濃縮，形成橙色懸濁液。將懸濁液溶于193mL異丙醇，再慢慢冷卻至室溫，待析出晶體后將懸濁液攪拌45min，然后加入50mL水。將懸濁液冷卻至0℃并攪拌1.5h，過濾并用57mL冷異丙醇和水(3.8∶1.0)的混合物沖洗3次，干燥得到白色晶體47.86g，收率53.26%。

1.2.3 (2R，3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)嗎啉鹽酸鹽(化合物5)的合成

將47.86g化合物4溶于710mL甲醇，然后加入5.99g的Pd/C(5%)。將燒瓶充滿氫氣，并將混合物在室溫下攪拌2h，過濾并用50mL甲醇沖洗3次。濾液在減壓下濃縮，將濃縮物溶于647mL的4-甲基-2-戊酮，再加入濃鹽酸(37.0wt%，24.261g)，減壓濃縮至有晶體析出。室溫下養(yǎng)晶3h后抽濾并用4-甲基-2-戊酮洗滌，在75℃下減壓干燥，得到白色固體28.96g，收率55.62%。旋光度[α]D25=+78.2°(c=1.00，MeOH)，Mp 250℃，純度99.57%。

1.2.4 阿瑞匹坦(化合物1) 的合成

室溫下將28.96g化合物5溶于122mL的DMF，再加入9.18g碳酸鉀。該混合物在20℃下攪拌，然后在15min內(nèi)緩慢加入5-氯甲基-2,4-二氫-[1,2,4]三 唑-3-酮(8.30g，0.06mol )和80mL DMF溶 液。在20℃下攪拌15min，然后緩慢加入400mL水，同時(shí)開始析出晶體。將形成的懸濁液在25℃下攪拌10min，然后冷卻至0℃并攪拌1h。過濾并用冷水沖洗，得到阿瑞匹坦30.61g，收率94.89%，產(chǎn)物在乙酸乙酯中重結(jié)晶。旋光度[α]D25= +68.3°(c=1.00，MeOH)，Mp 249～252℃，純度99.72%。

2 結(jié)果及討論

2.1 阿瑞匹坦的結(jié)構(gòu)表征

2.1.1 阿瑞匹坦的元素分析

為了進(jìn)一步確定產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，對(duì)制備得到的阿瑞匹坦進(jìn)行了C、H、N元素分析，結(jié)果見表1。樣品中C、H和N的元素分析結(jié)果表明，各元素實(shí)測(cè)值的平行性良好，實(shí)測(cè)值與理論值基本一致。

表1 阿瑞匹坦的元素分析Table 1 Elementary analysis of aprepitant

2.2 2R-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1，4-雜氧嗪(化合物4) 的1H-NMR分析

對(duì)化合物4進(jìn)行了1H-NMR譜檢測(cè)。1H-NMR(CDCl3，600Hz)：δ：1.54(d，CH3，3H，J6.6Hz)，3.83(m，CH2，1H)，3.90(m，CH2，2H)，4.08(m，CH2，1H)，5.13(m，2H)，56.99(t，CH，2H)，7.45(d，CH，2H)，7.75(s，CH，2H)，7.87(s，CH，1H)。以上信息與阿瑞匹坦中間體化合物4的結(jié)構(gòu)信息吻合。

2.3 阿瑞匹坦的1H-NMR分析

將制備得到的阿瑞匹坦樣品進(jìn)行了1H-NMR譜檢測(cè)。1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ：7.72(s，1H)，7.53(s，2H)，7.34(s，2H)，7.06(t，J=8.7Hz，2H)，4.96(q，J=6.4Hz，1H)，4.37(d，J=2.8Hz，1H)，4.29(td，J=11.6、2.8Hz，1H)，3.68(ddd，J=11.5，3.3，1.6，1H)，3.56(d，J=14.4Hz，1H)，3.49(d，J=2.8Hz，1H)，2.89(brd，J=11.9Hz，1H)，2.87(d，J=14.3Hz，1H)，2.49(td，J=11.8、3.4Hz，1H)，1.46(d，J=6.4Hz，3H)。以上信息與阿瑞匹坦的結(jié)構(gòu)信息吻合。

3 結(jié)論

1）元素分析和1H-NMR的檢測(cè)表征結(jié)果，確認(rèn)了阿瑞匹坦目標(biāo)產(chǎn)物的合成

2）本合成路線以(2S,3R)-4-芐基-3-(4-氟苯基)-嗎啉-2-醇為原料，經(jīng)三氟乙酸酐活化后，與(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇反應(yīng)生成化合物3；化合物3再經(jīng)脫芐基、氧化及加氫反應(yīng)，生成化合物5；化合物5與5-氯甲基-2,4-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮反應(yīng)得到阿瑞匹坦。該路線的反應(yīng)條件溫和，適于工業(yè)化生產(chǎn)。