從心力衰竭治療理念變化看血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑研究進(jìn)展

陳晨，劉梅，羅敏，徐珽*（.四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部（藥劑科），成都 6004；.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，成都 6004）

心力衰竭（heart failure，HF）是指由各種原因造成心臟結(jié)構(gòu)和功能的異常改變，使心臟收縮和/或舒張功能發(fā)生障礙，從而引起的一組復(fù)雜臨床綜合征[1]，是各種心臟疾病的終末階段。在《中國心力衰竭診斷與治療指南》2018年版中，依據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)，心力衰竭可分為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF），射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）以及介于兩者之間的射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）。最新發(fā)表的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，心力衰竭患者約占心血管疾病總?cè)藬?shù)的5%[2]，中國35 歲以上居民的心力衰竭患病率為1.3%，現(xiàn)有心力衰竭患者約890 萬人[3]，與2000年調(diào)查結(jié)果相比心力衰竭患者人數(shù)增加約500 萬[4]。除此之外，心力衰竭還是全球唯一呈增長趨勢的心臟疾病，對(duì)醫(yī)療保健造成了巨大壓力[5]。一項(xiàng)針對(duì)中國心力衰竭患者的橫斷面調(diào)查顯示，心力衰竭相關(guān)藥物的治療費(fèi)用約占患者每月收入的10%～20%[6]，同時(shí)中國也是中低收入發(fā)展中國家心力衰竭治療費(fèi)用最高的國家，占全球成本的5.01%[5]。

中國老齡化社會(huì)進(jìn)程的加速，勢必會(huì)導(dǎo)致心力衰竭發(fā)病率升高，社會(huì)負(fù)擔(dān)進(jìn)一步加重。心力衰竭尤其是慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）已成為影響中老年患者生活質(zhì)量的重大因素，也是目前備受關(guān)注的心血管疾病之一。

半個(gè)世紀(jì)以來，心力衰竭的治療理念發(fā)生了多次轉(zhuǎn)變。從20 世紀(jì)50年代提出的“腎臟灌注受損導(dǎo)致水鈉潴留的心腎模式”，到70年代提出的“負(fù)荷增加的血液動(dòng)力學(xué)異常模式”，再到90年代得益于臨床研究的突破從而發(fā)展形成的“神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活模式”[7]。本文將重點(diǎn)介紹“神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活模式”下最新的心力衰竭治療藥物——血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI），以期通過增加對(duì)ARNI 類藥物的認(rèn)識(shí)，指導(dǎo)臨床合理用藥。

為了更加系統(tǒng)且全面地檢索沙庫巴曲纈沙坦在心力衰竭治療領(lǐng)域的相關(guān)文獻(xiàn)。筆者對(duì)PubMed、CNKI、VIP 和WangFang 等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，中文檢索詞為“心衰”“心力衰竭”“治療理念”“血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑”“沙庫巴曲纈沙坦”，英文關(guān)鍵詞為“heart failure” “treatment concept”“angiotensin receptor-neprilysin inhibitor”“ARNI”“sacubitril/valsartan”，并進(jìn)行總結(jié)分析，現(xiàn)綜述如下。

1 心力衰竭治療理念

不論是“腎臟灌注受損導(dǎo)致水鈉潴留的心腎模式”，還是“負(fù)荷增加的血流動(dòng)力學(xué)異?！崩碚摚瑢?duì)于心力衰竭的解釋都局限于癥狀[8]，隨著研究的不斷深入，醫(yī)學(xué)工作者發(fā)現(xiàn)心力衰竭尤其是慢性心力衰竭與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活密不可分。對(duì)心力衰竭治療的認(rèn)識(shí)也從強(qiáng)心利尿擴(kuò)血管發(fā)展到了阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensin-aldosterone system，RASS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）的神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活理論。目前心力衰竭治療的主要問題是心肌損傷后的心臟重塑[9]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ang-converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB） 和醛固酮受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonists，MRA） 具有阻斷RASS 系統(tǒng)的作用，而β受體阻滯劑可以抑制SNS 效應(yīng)，除此之外，上述藥物還可在一定程度上逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，因此聯(lián)合應(yīng)用ACEI/ARB，MRA 以及β受體阻滯劑成為了心力衰竭治療的“金三角”[8]。

目前研究發(fā)現(xiàn)，在RASS 和SNS 系統(tǒng)過度激活的同時(shí)，其他系統(tǒng)如激肽系統(tǒng)（kallikreinkinins system，KKs）和利鈉肽系統(tǒng)（natriuretic peptides，NPs）也相應(yīng)激活，并在一定程度上發(fā)揮拮抗RASS 和SNS 系統(tǒng)的作用[10]。

1.1 KKs 與心力衰竭治療

激肽的治療效果主要體現(xiàn)在其以舒張血管為主的生物學(xué)效應(yīng)。研究表明激肽可在心力衰竭加重時(shí)促進(jìn)一氧化氮（NO）和前列環(huán)素（PGI2）形成，發(fā)揮保護(hù)心臟的作用[11]，這使其成為了潛在的心力衰竭治療藥物研究靶點(diǎn)。激肽主要在發(fā)揮生物效應(yīng)的組織部位合成[10]，且在腎臟、心臟和主動(dòng)脈中濃度較高[12]，這可能是激肽發(fā)揮局部治療作用的基礎(chǔ)。KKs 系統(tǒng)和RASS 系統(tǒng)間存在交叉，一些研究表明血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（Ang-converting enzyme，ACE）對(duì)緩激肽的親和力似乎比血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）更強(qiáng)，且抑制緩激肽的降解比抑制AngⅡ的形成可起到更加明顯的降壓作用[13]。因此增加激肽濃度來對(duì)抗RASS 系統(tǒng)具有廣闊的前景。ACE和中性肽鏈內(nèi)切酶（neutral endopeptidase，NEP）均為KKs 的分解酶，因此有研究嘗試聯(lián)合應(yīng)用ACE 抑制劑和NEP 抑制劑，以期產(chǎn)生互補(bǔ)作用。IMPRESS 試驗(yàn)表明在心力衰竭患者中，奧馬曲拉（omapatrilat，ACE/NEP 雙重抑制劑）相較于ACE抑制劑取得了更佳的療效，但在隨后的試驗(yàn)中并未得到驗(yàn)證[14]。早期的OVERTURE 研究，雖然證明了奧帕曲拉可以降低心力衰竭患者的住院率和死亡率，但與ACE 抑制劑相比并不能降低原發(fā)性臨床事件的風(fēng)險(xiǎn)[15]，且加重了患者的干咳、水腫等癥狀[16]，這可能是由于ACE 和NEP 抑制劑阻斷了激肽的降解，導(dǎo)致激肽聚集后產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[17]。這些風(fēng)險(xiǎn)限制了奧帕曲拉在臨床上的進(jìn)一步推廣。

1.2 NPs 與心力衰竭治療

在心力衰竭發(fā)生時(shí)，NPs 除了具有擴(kuò)張血管作用外，還可以起到對(duì)抗心室重構(gòu)和改善脈管系統(tǒng)等作用。NPs 主要通過兩種途徑被清除[18]：①受體介導(dǎo)的內(nèi)吞清除途徑；② 酶代謝途徑：主要經(jīng)NEP 酶代謝清除。在心力衰竭期間，NPs 系統(tǒng)也處于激活狀態(tài)，但由于機(jī)體存在的NEP 酶等能迅速降解包括緩激肽和利鈉肽在內(nèi)的多種內(nèi)源肽，使NPs 系統(tǒng)不足以對(duì)抗RASS 和SNS 系統(tǒng)。因此通過使用腦啡肽酶抑制劑（neprilysin inhibitor，NEPI）抑制NEP 酶活性，降低NPs 的降解，提高利鈉肽水平成為了關(guān)注的焦點(diǎn)。

2 ARNI 與心力衰竭治療

NEPI 作為非特異性受體拮抗劑，在心血管系統(tǒng)中可發(fā)揮多種作用。NEPI 在抑制腦啡肽酶降解、提升NPs 濃度的同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致AngⅡ水平升高[19]，因此單獨(dú)應(yīng)用NEPI 的療效是不明確。既往研究發(fā)現(xiàn)單用NEPI 降壓作用短暫，對(duì)于嚴(yán)重心力衰竭患者沒有顯著的療效[19]?；贜Ps 和ARB 的機(jī)制，ARNI 沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)運(yùn)而生，其前體藥物沙庫巴曲可以抑制腦啡肽酶，增強(qiáng)NPs 系統(tǒng)作用，同時(shí)在一定程度上減緩了激肽的降解，增強(qiáng)了KKs系統(tǒng)的作用，除此之外纈沙坦可以有效阻斷RASS系統(tǒng)，并拮抗AngⅡ受體從而發(fā)揮治療心力衰竭的作用[20]（見圖1）。與基于KKs 系統(tǒng)研發(fā)的奧馬曲拉相比，沙庫巴曲纈沙坦由于使用ARB 替代了ACEI，降低了激肽聚集而導(dǎo)致的嚴(yán)重的安全性問題，在臨床上得到了更多的關(guān)注。

圖1 沙庫巴曲纈沙坦作用機(jī)制Fig 1 Mechanism of sacubitril/valsartan

2.1 ARNIs 在HFrEF 患者中的應(yīng)用

隨著沙庫巴曲纈沙坦的誕生，為了更好地對(duì)其療效進(jìn)行評(píng)估，心力衰竭治療領(lǐng)域最大且最具代表性的全球多中心臨床研究PARADIGM-HF 被啟動(dòng)，該研究對(duì)比了在HFrEF 患者中應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦與依那普利的臨床療效，結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦組心血管死亡率為13.3%，比依那普利組（16.5%）降低20%（RR＝0.80，95%CI：0.73～0.87，P＜0.001），心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)為12.8%，比依那普利組（15.6%）降低21%（RR＝0.79，95%CI：0.71 ～0.89，P＜0.001），在改善心力衰竭癥狀的同時(shí)并未增加安全性問題[21]。該研究明確了心力衰竭患者應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦的獲益，也因此奠定了ARNI 藥物在HFrEF 患者中的一線治療的地位。

除此之外一系列真實(shí)世界研究也為ARNI 在HFrEF 患者中的應(yīng)用提供了支持。Mazza 等[22]設(shè)計(jì)的前瞻性試驗(yàn)中沙庫巴曲纈沙坦組患者不論是在紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）還是腎小球?yàn)V過率（eGFR）水平等方面較對(duì)照組均顯著改善。在患者生活質(zhì)量方面，PARASAIL 試驗(yàn)表明沙庫巴曲纈沙坦可顯著提高患者基線水平，延緩生活質(zhì)量惡化[23]。此外TRANSITION 試驗(yàn)探究了HFrEF 患者使用沙庫巴曲纈沙坦治療的安全性和耐受性。結(jié)果顯示患者對(duì)沙庫巴曲纈沙坦有良好的耐受性[24]。

基于PARADIGM-HF 試驗(yàn)，在2017年版由美國心臟病學(xué)會(huì)（American College of Cardiology，ACC）、美國心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）以及美國心力衰竭學(xué)會(huì)（Heart Failure Society American，HFSA）發(fā)布的心力衰竭管理指南中推薦對(duì)于NYHA Ⅱ或Ⅲ級(jí)、能夠耐受ACEI或ARB 的慢性癥狀者，以ARNI 替代ACRI 或ARB，以進(jìn)一步降低發(fā)病率和死亡率（推薦等級(jí)Ⅰ，推薦級(jí)別B-R）[25]，2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)發(fā)布的心力衰竭指南也新增了對(duì)于ARNI 類藥物的推薦意見，推薦內(nèi)容與上述基本一致（推薦等級(jí)Ⅰ，推薦級(jí)別B）[1]。

2.2 ARNI 在HFpEF 患者中的應(yīng)用

PARAMOUNT 試驗(yàn)是一項(xiàng)為期36 周的隨機(jī)雙盲多中心對(duì)照研究，旨在探究沙庫巴曲纈沙坦治療HFpEF 患者的有效性和安全性。12 周時(shí)沙庫巴曲纈沙坦組的NT-proBNP 水平與基線相比下降了23%（12 周：605 pg·mL－1，基線：783 pg·mL－1），纈沙坦組NT-proBNP 下降了3.1%（12 周：835 pg·mL－1，基線：862 pg·mL－1），兩組之間具有顯著差異（RR＝0.77，95%CI：0.64 ～0.92，P＝0.005）， 但在36 周時(shí)沙庫巴曲纈沙組NT-proBNP 降低情況（36 周：496 pg·mL－1，基線：763 pg·mL－1）與纈沙坦組（36 周：607 pg·mL－1，基線：822 pg·mL－1）相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR＝0.85，95%CI：0.65 ～1.09，P＝0.20）[26]。為了更好地確定ARNI 對(duì)于HFpEF 患者的治療作用，一項(xiàng)更大規(guī)模的PARAGON-HF 研究被啟動(dòng)，共納入了4822名過去6 個(gè)月內(nèi)左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥45%的患者，在主要結(jié)局方面，雖然從數(shù)值上看沙庫巴曲纈沙坦組較纈沙坦組的3年心力衰竭住院或心血管死亡率降低了（沙庫巴曲纈沙坦組：690 例心力衰竭住院和204 例心血管死亡事件；纈沙坦組：797 例心力衰竭住院和212 例心血管死亡事件），但兩者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR＝0.87，95%CI：0.75 ～1.01，P＝0.06）[27]，通過事后研究發(fā)現(xiàn)ARNI 組中女性患者較男性患者住院率降低了33%，且對(duì)于近期住院且存在臨床進(jìn)展的高風(fēng)險(xiǎn)患者，沙庫巴曲纈沙坦的相對(duì)和絕對(duì)收益都比纈沙坦大[28]。因此為了確認(rèn)ARNI 在HFpEF 患者中的應(yīng)用情況，需要開展更多的高質(zhì)量研究。

2.3 ARNI 在HFmrEF 患者中的應(yīng)用

目前對(duì)于HFmrEF 患者的臨床特征認(rèn)識(shí)尚不完全，僅部分針對(duì)HFrEF 和HFpEF 患者進(jìn)行的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中納入了少量的HFmrEF 患者。在PARAGON-HF 試驗(yàn)中對(duì)于射血分?jǐn)?shù)低于57%的患者，沙庫巴曲纈沙坦較纈沙坦展現(xiàn)出了更佳的療效[27]。一些觀察性研究同樣顯示ARNI 能使HFmrEF 患者獲得更好的預(yù)后[29-30]。雖然HFmrEF患者可能從ARNIs 治療中獲益，但仍需要專門針對(duì)HFmrEF 患者的高質(zhì)量研究來明確ARNI 的作用。

2.4 ARNI 在急性失代償性心力衰竭（acute decompensated heart failure，ADHF）患者中的應(yīng)用

PIONEER-HF 試驗(yàn)探究了ADHF 患者使用ARNI 的獲益情況。通過觀察納入研究的881 名患者NT-proBP 變化情況判斷ARNI 療效，結(jié)果表明沙庫巴曲纈沙坦較依那普利可顯著降低患者第4 周和第8 周NT-proBP 的水平。同時(shí)在低血壓、血管性水腫和高鉀血癥等方面兩組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[31]。在2019年版的歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）心力衰竭協(xié)會(huì)的專家共識(shí)中對(duì)于新發(fā)心力衰竭或ADHF 患者，ARNI 獲得了一線用藥推薦[32]。

2.5 ARNI 在心力衰竭合并其他疾病中的應(yīng)用

2.5.1 腎功能損傷 ARB 可以同時(shí)擴(kuò)張出球小動(dòng)脈和入球小動(dòng)脈，對(duì)于沒有基礎(chǔ)腎臟疾病的HFrEF 患者，ARB 可以降低尿蛋白的排泄，減緩終末期腎疾病的進(jìn)展[33]。但ARB 藥物對(duì)出球小動(dòng)脈的擴(kuò)張大于入球小動(dòng)脈，因此可導(dǎo)致腎損傷患者eGFR 降低，血清肌酐增加，治療中斷[34]。而利鈉肽可在擴(kuò)張入球小動(dòng)脈的同時(shí)收縮出球小動(dòng)脈[35]，與ARB 聯(lián)用可以拮抗ARB 的擴(kuò)張不均勻現(xiàn)象。基于PARADIGM-HF 試驗(yàn)，研究人員收集了HFrEF 患者的eGFR 和尿蛋白/肌酐比值（UACR）數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示與依那普利相比，HFrEF 患者使用沙庫巴曲纈沙坦能顯著延緩eGFR下降，且這種獲益不受患者合并的糖尿病、高血壓等疾病以及心力衰竭程度的影響[36]。2019年一項(xiàng)基于真實(shí)世界的研究招募了466 例沙庫巴曲纈沙坦組和466 例接受標(biāo)準(zhǔn)無ARNI 治療的心力衰竭患者，隨訪15 個(gè)月，研究人員對(duì)比了兩組在心血管死亡率和心力衰竭再住院率等方面的各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果表明對(duì)于不同慢性腎疾病分期的患者沙庫巴曲纈沙坦治療組比接受標(biāo)準(zhǔn)無ARNI 治療組的療效更好[37]。雖然有研究發(fā)現(xiàn)ARNI 對(duì)糖尿病患者的腎臟保護(hù)作用可能與利鈉肽對(duì)腎臟足細(xì)胞的保護(hù)作用有關(guān)[38]，但ARNI 使腎損傷患者獲益的具體機(jī)制依然需要長期的研究來證明。

2.5.2 肝功能損傷 心力衰竭患者由于肝靜脈壓力增加以及心輸出量減少導(dǎo)致肝內(nèi)靜脈血液回流障礙，常出現(xiàn)肝淤血癥狀，進(jìn)而出現(xiàn)慢性肝損傷。隨著對(duì)ARNI 研究的不斷深入，ARNI 應(yīng)用于心力衰竭合并肝損傷患者引起了研究人員的關(guān)注。在一項(xiàng)與肝損傷有關(guān)試驗(yàn)中，研究人員分析了HFrEF 患者的肝功能指標(biāo)，與依那普利組相比，沙庫巴曲纈沙坦組肝功能常規(guī)測量值均顯著改善[39]，提示對(duì)于心力衰竭合并肝損傷患者沙庫巴曲纈沙坦可能是較ACEI 更佳的選擇。

2.5.3 糖尿病 在心力衰竭患者中，血糖異常是常見的，但目前心力衰竭與糖尿病發(fā)展之間的關(guān)系尚不清楚，通常心力衰竭患者都存在一定的胰島素抵抗現(xiàn)象[40]。對(duì)于心力衰竭合并糖尿病的患者，其發(fā)生心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)更高[41]，PARADIGM-HF 試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了沙庫巴曲纈沙坦可以使HFrEF 患者獲得更多收益，且這種獲益與血糖水平無關(guān)[21]。對(duì)于糖尿病合并HFrEF 患者，沙庫巴曲纈沙坦較ACEI 能更加顯著地降低血糖，且這種優(yōu)勢在研究人員隨訪的3年內(nèi)持續(xù)存在。而對(duì)于非糖尿病患者，沙庫巴曲纈沙坦未導(dǎo)致血糖降低。沙庫巴曲纈沙坦的選擇性降糖作用引起了研究人員的關(guān)注，在一項(xiàng)對(duì)比ARNI 和氨氯地平治療肥胖性高血壓患者療效的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)ARNI 具有改善胰島素敏感性和脂肪動(dòng)員的作用[42]。除此之外，ARNI 似乎還可以通過增加胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）水平對(duì)血糖控制產(chǎn)生有益影響[43]。

雖然上述研究大多并非高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但其結(jié)果顯示ARNI 與ACEI/ARB 相比可使特殊人群獲得更多收益，為后續(xù)開展相關(guān)臨床試驗(yàn)提供了基礎(chǔ)。

3 小結(jié)與展望

心力衰竭治療理念是隨著醫(yī)學(xué)對(duì)心力衰竭病理生理的研究而不斷變化的。以沙庫巴曲纈沙坦為代表的ARNI 類藥物為心力衰竭治療帶來了新的機(jī)遇，其在降低患者住院率和死亡率，改善心臟重構(gòu)和腎損傷方面都顯示出了較大的優(yōu)勢。但以ACEI/ARB，MRA 和β受體阻滯劑為代表的金三角方案依然是心力衰竭患者治療的首選方案。ARNI 在各種心力衰竭類型以及合并多種疾病情況下的獲益依然有待進(jìn)一步的研究來證明。