丁天凌

摘 要 目的：探討布魯頓酪氨酸激酶抑制劑伊布替尼治療老年慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia， CLL）患者所致新發(fā)心房顫動的處理方法。方法：1例老年CLL患者接受伊布替尼治療后出現(xiàn)新發(fā)心房顫動。查閱相關(guān)臨床指南和文獻(xiàn)，未停藥，給予低劑量抗凝藥利伐沙班抗凝治療。結(jié)果：患者的CLL控制良好，且沒有出現(xiàn)新發(fā)血栓栓塞和出血事件。結(jié)論：伊布替尼治療老年CLL可致患者出現(xiàn)心房顫動。伊布替尼本身也有抗血小板作用。因此，對使用伊布替尼治療的老年CLL患者應(yīng)進(jìn)行血栓栓塞和出血風(fēng)險評估，以決定是否和如何進(jìn)行抗凝治療。

關(guān)鍵詞 布魯頓酪氨酸激酶抑制劑 伊布替尼 慢性淋巴細(xì)胞白血病 心房顫動 抗凝治療

中圖分類號：R979.19； R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號：1006-1533（2021）15-0005-03

The management of patient with new-onset atrial fibrillation caused by ibrutinib therapy of elderly chronic lymphocytic leukemia

DING Tianling

（Department of Hematology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Objective： To explore the management of patient with new-onset atrial fibrillation caused by ibrutinib therapy of elderly chronic lymphocytic leukemia （CLL）. Methods： New-onset atrial fibrillation occurred in an elderly CLL patient after receiving ibrutinib therapy. The drug was not discontinued and the low-dose anticoagulant rivaroxaban was given for anticoagulant treatment by consulting the relevant clinical guidelines and literature. Results： The CLL of the patient was well controlled， and there was no occurrence of new thromboembolisms and bleeding events. Conclusion： Ibrutinib itself has antiplatelet effects but it can cause atrial fibrillation when using in elderly with CLL. Therefore， the elderly with CLL treating with ibrutinib should be assessed for thromboembolism and bleeding risk to determine whether and how to conduct anticoagulation therapy.

KEY WORDS Brutons tyrosine kinase inhibitor； ibrutinib； chronic lymphocytic leukemia； atrial fibrillation； anticoagulation therapy

布魯頓酪氨酸激酶（Brutons tyrosine kinase， BTK）是TEC激酶家族中的一種非受體酪氨酸激酶，其能通過激活B細(xì)胞受體信號通路而促進(jìn)B細(xì)胞的增殖和分化。在B細(xì)胞相關(guān)腫瘤中，抑制BTK可顯著減緩腫瘤細(xì)胞的增殖，并抑制腫瘤微環(huán)境的黏附和遷移功能[1]。

伊布替尼是全球范圍內(nèi)上市的第一個BTK抑制劑，至今已在美國和歐盟獲準(zhǔn)治療慢性淋巴細(xì)胞白血病（chronic lymphocytic leukemia， CLL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma， SLL）、復(fù)發(fā)的套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma， MCL）、Waldenstr？m巨球蛋白血癥（Waldenstr？m macroglobulinaemia， WM）和邊緣區(qū)淋巴瘤等。在中國，伊布替尼也已于2017年獲準(zhǔn)治療CLL/SLL和復(fù)發(fā)的MCL，2021年又獲準(zhǔn)治療復(fù)發(fā)或難治的WM。隨著上市地區(qū)和臨床應(yīng)用增多，人們對伊布替尼治療的不同于既往化療藥物的獨(dú)特不良反應(yīng)有了更深的了解。伊布替尼治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為1% ～ 9%，常見不良反應(yīng)包括出血、腹瀉、關(guān)節(jié)痛、心房顫動和感染等[2-4]。在伊布替尼臨床應(yīng)用中，尤其是用于老年CLL患者治療時，應(yīng)警惕心房顫動的發(fā)生，以便及時進(jìn)行相應(yīng)處理。本文分析1例使用伊布替尼治療后出現(xiàn)心房顫動的老年CLL患者的處理過程，供同人參考。

1 病史摘要

患者男，76歲，身高170 cm，體質(zhì)量60 kg。乏力、咳嗽2月余，無發(fā)熱，無出血癥狀，頸部、腋下、腹股溝多發(fā)淋巴結(jié)腫大，胸部CT檢查示縱隔淋巴結(jié)腫大。

查體：體溫36.8 ℃，心率90次/min，呼吸20次/min，血壓130/70 mmHg。神清，精神可，呼吸平穩(wěn)。頸部、腋下、腹股溝多發(fā)淋巴結(jié)腫大。兩肺無干、濕性啰音。心律齊，未聞及早搏。腹平軟，肝、脾肋下未觸及。雙下肢無水腫。

既往史：高血壓病史20年。無傳染病史，無過敏史，無特殊化學(xué)品和放射線接觸史，無家族遺傳病史。

輔助檢查：血常規(guī)檢查示白細(xì)胞計數(shù)83.42×109/L，紅細(xì)胞計數(shù)4.67×1012/L，血紅蛋白131 g/L，血小板計數(shù)331×109/L，淋巴細(xì)胞比率78.8%。骨髓涂片檢查見骨髓增生明顯活躍，淋巴細(xì)胞比率增高，以成熟小淋巴細(xì)胞為主，幼淋巴細(xì)胞比率1%。流式細(xì)胞分析見78.06%異常B細(xì)胞，表達(dá)CD5、CD19、CD23、CD43、CD200、cKappa，弱表達(dá)CD11c、CD20、CD22、CD79b、CD81、sIgD、sIgM，不表達(dá)CD1d、CD10、CD25、CD38、CD103、CD138、cLambda，符合CLL表型特點(diǎn)。骨髓活檢發(fā)現(xiàn)，骨髓增生較活躍，淋巴細(xì)胞增生，散在或簇狀分布，胞體小，胞核圓形或不規(guī)則，核染色質(zhì)粗；粒紅系細(xì)胞散在分布，巨核細(xì)胞數(shù)量大致正常。網(wǎng)狀纖維染色MF-1級。免疫組化分析示PAX5+、CD20+、CD3？、CD5+、CD23+、LEF-1部分陽性、cyclinD1？、CD10？、BCL6？、BCL2+。染色體核型分析結(jié)果為45， XY， +1， add（2）（q37）， del（9）（q11）， der（1； 9）（q10； p10）， der（11）， ？14，？15， der（17）， add（19）（p13）[11]/46， XY[9]?；驒z測結(jié)果為免疫球蛋白重鏈可變區(qū)（immunoglobulin variable heavy chain region， IgVH）基因突變陰性，TP53突變陽性。

診斷：CLL，Binet分期B期，Rai分期Ⅰ期；TP53突變，IgVH基因未突變。

治療經(jīng)過：入院后完善相關(guān)檢查，明確診斷?；颊逿P53突變，預(yù)后不佳。根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)的臨床指南[5]和《中國慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的診斷與治療指南（2018年版）》[6]，給予口服BTK抑制劑伊布替尼420 mg/d一線治療。治療2個月后，患者自覺腫大的淋巴結(jié)明顯消退，乏力癥狀有所減輕。血常規(guī)檢查示白細(xì)胞計數(shù)25×109/L，紅細(xì)胞計數(shù)4.2×1012/L，血紅蛋白118 g/L，血小板計數(shù)231×109/L，淋巴細(xì)胞比率65.6%。但患者出現(xiàn)新發(fā)心悸，心電圖檢查示房性早搏；Holter檢查示房性早搏4 056次，心房顫動持續(xù)時間為7.8 h。對此，檢索文獻(xiàn)，綜合國內(nèi)外治療推薦[7-10]，給予患者口服利伐沙班10 mg/d抗凝治療，同時繼續(xù)使用伊布替尼420 mg/d治療?；颊逤LL癥狀持續(xù)改善，且未出現(xiàn)新發(fā)血栓栓塞和出血事件。

2 分析及建議

2.1 不良反應(yīng)

TP53突變是CLL的不良預(yù)后生物標(biāo)志物，與患者早期復(fù)發(fā)和化學(xué)免疫治療后較短的生存期相關(guān)。伊布替尼是首個獲準(zhǔn)上市的BTK抑制劑，以每日1次口服方案用藥。多項臨床試驗表明，伊布替尼治療TP53突變的初治CLL患者高度有效[4， 11-12]。但伊布替尼治療也會導(dǎo)致發(fā)生一些不良反應(yīng)。在臨床試驗中，伊布替尼治療的常見不良反應(yīng)包括出血、腹瀉、關(guān)節(jié)痛、心房顫動、感染和血液學(xué)毒性等；因不良反應(yīng)而需劑量調(diào)整的患者比例為19% ～ 26%，停藥患者比例為11% ～ 18%[4， 11-12]。

2.2 出血事件

>50%的伊布替尼治療患者將出現(xiàn)出血事件，其中絕大多數(shù)為輕度出血事件（1 ～ 2級）[4， 11-12]。最常見的出血為皮膚黏膜出血，包括皮膚挫傷、鼻衄、瘀點(diǎn)（斑）和血尿等。嚴(yán)重出血（≥3級）的發(fā)生率為4% ～ 8%。研究表明，伊布替尼可選擇性地抑制并影響與血管性血友病因子有關(guān)的血小板黏附功能[13]。目前認(rèn)為，這是伊布替尼治療可導(dǎo)致出血事件的主要機(jī)制。臨床觀察還發(fā)現(xiàn)，伊布替尼聯(lián)合抗凝和/或抗血小板藥物治療時的出血事件發(fā)生率為69%，顯著高于未用抗凝和/或抗血小板藥物患者的28%[4， 11-12]。伊布替尼治療可導(dǎo)致患者血小板減少（發(fā)生率2% ～ 13%），因此存在出血風(fēng)險。伊布替尼治療相關(guān)的出血事件在開始用藥后6個月內(nèi)的發(fā)生率最高，但此發(fā)生率會隨著用藥時間延長而明顯降低[4， 11-12]。

2.3 心房顫動

伊布替尼治療的CLL患者的新發(fā)心房顫動發(fā)生率為5.0% ～ 7.7%。有研究顯示，在因伊布替尼治療而導(dǎo)致出現(xiàn)心房顫動的CLL患者中，出現(xiàn)心房顫動的中位時間為3.8個月，其中42%患者的心房顫動≥3級[7， 9， 14]。伊布替尼治療可致患者出現(xiàn)心房顫動的機(jī)制尚未完全明確。研究發(fā)現(xiàn)，伊布替尼可抑制人心臟中BTK等TEC激酶的表達(dá)，導(dǎo)致應(yīng)激時具有心臟保護(hù)作用的磷脂酰肌醇-3激酶-蛋白激酶B信號轉(zhuǎn)導(dǎo)減少，最終導(dǎo)致出現(xiàn)心房顫動[15]。Shanafelt等[7]的數(shù)據(jù)分析顯示，老年、男性、心瓣膜病和高血壓均可使伊布替尼治療的CLL患者的心房顫動風(fēng)險增高。此外，感染性疾病、糖尿病、充血性心力衰竭、冠狀動脈疾病、心肌缺血病史和心臟淀粉樣變性等也均會提高伊布替尼治療的CLL患者的心房顫動發(fā)生率。

與出血事件相仿，伊布替尼治療相關(guān)的心房顫動發(fā)生率亦在開始用藥后6個月內(nèi)最高[7， 9， 14]。因此，國內(nèi)外相關(guān)臨床指南[5， 10]均推薦在此期間應(yīng)密切監(jiān)測患者的常規(guī)心電圖。若患者出現(xiàn)心房顫動，應(yīng)首先檢查并排除心肌缺血或電解質(zhì)紊亂可能。需指出的是，目前臨床上對伊布替尼治療相關(guān)的心房顫動的處理存在不同意見。相關(guān)臨床指南[5， 10]建議，在心房顫動得到控制之前暫停伊布替尼治療，至于此后是否繼續(xù)用藥或作劑量調(diào)整，還需根據(jù)患者的CLL緩解情況、體能狀況和心房顫動嚴(yán)重程度進(jìn)行綜合判斷 。實際上，在多項臨床試驗中，多數(shù)患者在心房顫動得到控制后仍能耐受原劑量的伊布替尼治療，故也有研究者認(rèn)為在此情況下可維持原伊布替尼劑量治療[11]。

對CLL患者心房顫動的處理應(yīng)在心內(nèi)科和血液腫瘤科醫(yī)師的充分配合下進(jìn)行。對于快室率心房顫動患者，應(yīng)盡快控制其心室率。美托洛爾與伊布替尼無藥物相互作用，是較為合適的快心室率控制用藥。應(yīng)盡量避免使用地爾硫？、維拉帕米和胺碘酮，因它們?yōu)榧?xì)胞色素P450 3A4酶抑制劑，與伊布替尼聯(lián)用會提高伊布替尼的血藥濃度。若必須使用這些藥物，則應(yīng)相應(yīng)降低伊布替尼的用藥劑量。

在使用伊布替尼治療CLL時，對于非瓣膜性持續(xù)性心房顫動患者，應(yīng)根據(jù)歐洲心臟病學(xué)學(xué)會2010年公布的《心房顫動管理指南》[16]中提出的腦卒中風(fēng)險評分系統(tǒng)（CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)，表1）和抗凝治療出血風(fēng)險評分系統(tǒng)（HAS-BLED評分系統(tǒng)，表2）的評估結(jié)果來決定是否給予抗凝治療。使用新型口服抗凝藥（阿哌沙班、利伐沙班等）進(jìn)行抗凝治療的出血風(fēng)險較低，較華法林治療更為安全[2]。

若CLL患者CHA2DS2-VASc評分0 ～ 1分，無需抗凝治療，繼續(xù)伊布替尼治療；≥2分，需抗凝治療，可選用新型口服抗凝藥，同時停用伊布替尼，改以其他藥物替代治療。

本例患者CHA2DS2-VASc評分3分，HAS-BLED評分2分，需接受抗凝治療，且出血風(fēng)險低，同時停用伊布替尼。但對于存在TP53突變的CLL患者，目前尚無合適的替代治療藥物。國內(nèi)外相關(guān)臨床指南[5， 10]也注意并提到了對此類患者的處理：對無法進(jìn)行替代治療的患者，可不停用伊布替尼，而在密切監(jiān)測下同時給予抗凝治療，推薦使用低劑量抗凝藥治療。

3 結(jié)果與轉(zhuǎn)歸

隨訪1年期間，患者持續(xù)口服伊布替尼420 mg/d和利伐沙班10 mg/d治療，CLL控制良好，未出現(xiàn)血栓栓塞和出血事件。

4 結(jié)語

隨著新藥上市，預(yù)后極差的存在TP53突變的CLL也可得到良好控制，使患者獲得較好的總生存期和生活質(zhì)量。但靶向治療藥物也有不良反應(yīng)，需及時、有效地處理。對本例出現(xiàn)心房顫動不良反應(yīng)的患者，由于沒有合適的替代治療藥物，中止治療又會導(dǎo)致CLL進(jìn)展，進(jìn)而危及生命，所以通過CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評分系統(tǒng)評估其腦卒中和出血風(fēng)險，據(jù)此作出了不停用伊布替尼而在密切監(jiān)測下同時給予低劑量抗凝藥治療的臨床決策，隨訪結(jié)果顯示效果良好。

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