Rimegepant治療急性期偏頭痛的Meta分析與GRADE評價

劉 多，顏 因

（1. 重慶市第九人民醫(yī)院，重慶 400700；2. 重慶市急救醫(yī)療中心，重慶 400014*通信作者：顏 因，E-mail：19280364＠qq.com）

偏頭痛是一種常見的神經(jīng)血管性疾病，其特點是反復(fù)發(fā)作，發(fā)作時可出現(xiàn)劇烈頭痛，并伴有惡心、嘔吐、畏光以及恐聲等自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［1-2］。偏頭痛的發(fā)生率較高，可出現(xiàn)于各個年齡段，全球約13億人發(fā)生過偏頭痛，我國偏頭痛的發(fā)生率為9.3%［3］。急性期偏頭痛的治療方法主要包括藥物治療、心理治療和物理治療。其中，藥物治療主要采用包括非甾體抗炎藥（NSAIDs）、曲坦類藥物、麥角胺類藥物以及降鈣素基因相關(guān)肽（Calcitonin gene related peptide，CGRP）受體拮抗劑等［4-5］。CGRP 是一種神經(jīng)肽，廣泛分布于中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)，能影響疼痛的調(diào)節(jié)和血管的舒縮，尤其是在背根和三叉神經(jīng)節(jié)的位置，故CGRP 逐漸成為偏頭痛藥物治療的新靶點［6］。Rimegepant為小分子CGRP受體拮抗劑，有研究表明CGRP 對急性期偏頭痛有較好的療效，能迅速控制疼痛和其他自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但其安全性存在爭議［7-10］。因此，本研究納入隨機對照研究（Randomized controlled trials，RCTs）并進行Meta 分析和GRADE證據(jù)質(zhì)量評價，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象為急性期偏頭痛患者；②RCTs；③試驗組和對照組分別接受Rimegepant和安慰劑治療；④結(jié)局指標(biāo)包括臨床療效與毒副反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)檢出或重復(fù)發(fā)表的文獻；②非臨床研究；③系統(tǒng)評價或Meta 分析；④研究結(jié)果數(shù)據(jù)無法獲取的文獻。

1.2 文獻檢索

對中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Embase、Cochrane Library、ClinicalTrials 數(shù)據(jù)庫進行文獻檢索。中文關(guān)鍵詞：“瑞美吉泮”“利美戈潘”“偏頭痛”“急性期偏頭痛”；英文關(guān)鍵詞：“Rimegepant”“CGRP”“migraine”“acute migraine”。中文檢索式：（篇關(guān)摘=Rimegepant）OR（篇關(guān)摘=瑞美吉泮）OR（篇關(guān)摘=利美戈潘）AND（篇關(guān)摘=偏頭痛）；英文檢索式：（（migraine［Title/Abstract］）OR（acute migraine［Title/Abstract］））AND（（Rimegepant［Title/Abstract］）OR（CGRP［Title/Abstract］））。檢索文獻語種限定為英文和中文，并對文獻引用的相關(guān)文獻進行二次檢索。檢索時限為建庫至2020年12月。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

由兩位研究者獨立進行文獻篩選和數(shù)據(jù)提取，提取的數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表時間、臨床試驗注冊號、樣本量、患者年齡、患者性別、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)。若文獻所提供的信息不全，則通過與作者聯(lián)系來獲得相關(guān)信息，然后再決定是否納入該文獻。若兩位研究者意見存在分歧，由第三位研究者協(xié)助判定。

1.4 納入文獻質(zhì)量評價

采用Cochrane 系統(tǒng)評價手冊5.0.2 對納入文獻進行質(zhì)量評價，包括隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告研究結(jié)果以及其他偏倚來源。如果所有指標(biāo)均評定為低偏倚風(fēng)險，則該研究偏倚風(fēng)險低；如果有一個或多個指標(biāo)評定為不清楚，則該研究偏倚風(fēng)險不確定；如果有一個或多個指標(biāo)評定為高偏倚風(fēng)險，則該研究偏倚風(fēng)險高。

1.5 統(tǒng)計方法

采用RevMan 5.3 進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用相對危險度（relative risk，RR）和95%CI表示。采用χ2檢驗比較各研究間的異質(zhì)性，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。若P≥0.05，I2≤50%，表明各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型；若P＜0.05，I2＞50%，表明各研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學(xué)意義，采用隨機效應(yīng)模型。采用Egger法分析潛在的發(fā)表偏倚。

1.6 GRADE證據(jù)質(zhì)量評價

采用GRADE profiler 3.6 對結(jié)局指標(biāo)進行證據(jù)質(zhì)量評價。在GRADE質(zhì)量評價系統(tǒng)中，RCT被設(shè)定為最高等級證據(jù)，然后以5個降級條件（研究的局限性、發(fā)表偏倚、研究的不一致性、研究結(jié)果的間接性、研究結(jié)果的不準(zhǔn)確性）和3個升級條件（大效應(yīng)量、所有混雜因素影響、量效關(guān)系）評估證據(jù)質(zhì)量等級。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果

檢索數(shù)據(jù)庫共獲取文獻223 篇，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻進行篩選，剔除重復(fù)文獻、非RCTs［11］、非急性期偏頭痛患者［12］、系統(tǒng)評價及Meta分析［13-17］，最終納入4篇文獻［7-10］。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本信息

納入的4篇文獻共包括3 827例患者，其中試驗組1 840例，對照組1 987例。納入文獻基本信息見表1。

表1 納入文獻基本信息

2.3 納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

納入的4 篇文獻均描述了具體的隨機方法、分配隱藏、盲法等，各研究的偏倚風(fēng)險較低。見表2。

表2 納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效

2.4.1.1 用藥后2 h無痛

4 篇文獻報道了用藥后2 h 無痛的患者比例［7-10］，各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義（I2=37%，P=0.19），采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示，Rimegepant 組用藥后2 h 無痛的患者比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.67，95%CI：1.44～1.94，P＜0.01）。見圖2。

圖2 用藥后2 h無痛的Meta分析森林圖

2.4.1.2 用藥后2 h無MBS

3 篇文獻報道了用藥后2 h 無MBS 患者的比例［7-9］，各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義（I2=0%，P=0.53），采用固定效應(yīng)模型進行分析，Rimegepant組用藥后2 h無MBS的患者比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.37，95%CI：1.24～1.51，P＜0.01）。見圖3。

圖3 用藥后2 h無MBS的Meta分析森林圖

2.4.1.3 用藥后2 h疼痛緩解

4 篇文獻報道了用藥后2 h 疼痛緩解的患者比例［7-10］，各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義（I2=0%，P=0.46），采用固定效應(yīng)模型進行分析，Rimegepant組用藥后2 h疼痛緩解患比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.33，95%CI：1.25～1.41，P＜0.01）。見圖4。

圖4 用藥后2 h疼痛緩解的Meta分析森林圖

2.4.1.4 用藥后疼痛緩解持續(xù)2～24 h

4 篇文獻報道了用藥后疼痛緩解持續(xù)2～24 h 的患者比例［7-10］，各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義（I2=18%，P=0.30），采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示，Rimegepant組用藥后疼痛緩解持續(xù)2～24 h的患者比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.59，95%CI：1.46～1.74，P＜0.01）。見圖5。

圖5 用藥后疼痛緩解持續(xù)2～24 h的Meta分析森林圖

2.4.1.5 用藥后疼痛緩解持續(xù)2～48 h

3 篇文獻報道了用藥后疼痛緩解持續(xù)2～48 h 的患者比例［7-9］，各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義（I2=0%，P=0.40），采用固定效應(yīng)模型進行分析，Rimegepant組用藥后疼痛緩解持續(xù)2～48 h的患者比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.57，95%CI：1.42～1.74，P＜0.01）。見圖6。

圖6 用藥后疼痛緩解持續(xù)2～48 h的Meta分析森林圖

2.4.1.6 用藥后無痛持續(xù)2～24 h

4篇文獻報道了用藥后無痛持續(xù)2～24 h的患者比例［7-10］，各研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學(xué)意義（I2=64%，P=0.04），采用隨機效應(yīng)模型進行分析，Rimegepant組用藥后無痛持續(xù)2～24 h 的患者比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=2.27，95%CI：1.62～3.20，P＜0.01）。見圖7。

圖7 用藥后無痛持續(xù)2～24 h的Meta分析森林圖

2.4.1.7 用藥后無痛持續(xù)2～48 h

4 篇文獻報道了用藥后無痛持續(xù)2～48 h 的患者比例［7-10］，各研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學(xué)意義（I2=61%，P=0.05），采用隨機效應(yīng)模型進行分析，Rimegepant組用藥后無痛持續(xù)2～48 h的患者比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=2.14，95%CI：1.52～3.02，P＜0.01）。見圖8。

圖8 用藥后無痛持續(xù)2～48 h的Meta分析森林圖

2.4.1.8 用藥后2 h無畏光

4 篇文獻報道了用藥后2 h 無畏光的患者比例［7-10］，各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義（I2=23%，P=0.27），采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示，Rimegepant組用藥后2 h無畏光的患者比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.47，95%CI：1.32～1.64，P＜0.01）。見圖9。

圖9 用藥后2 h無畏光的Meta分析森林圖

2.4.1.9 用藥后2 h無恐聲

4 篇文獻報道了用藥后2 h 無恐聲的患者比例［7-10］，各研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學(xué)意義（I2=51%，P=0.10），采用隨機效應(yīng)模型進行分析，Rimegepant組用藥后2 h 無恐聲的患者比例高于對照組（RR=1.40，95%CI：1.19～1.64，P＜0.01）。見圖10。

圖10 用藥后2 h無恐聲的Meta分析森林圖

2.4.2 毒副反應(yīng)

2.4.2.1 惡心

4 篇文獻報道了出現(xiàn)惡心的患者比例［7-10］，各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義（I2=0%，P=0.41），采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示，兩組出現(xiàn)惡心的患者比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.70，95%CI：0.95～3.02，P=0.07）。見圖11。

圖11 出現(xiàn)惡心的Meta分析森林圖

2.4.2.2 尿路感染

2篇文獻報道了出現(xiàn)尿路感染的患者比例［8-9］，各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義（I2=0%，P=0.42），采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示，兩組出現(xiàn)尿路感染的患者比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.81，95%CI：0.84～3.91，P=0.13）。見圖12。

圖12 發(fā)生尿路感染的Meta分析森林圖

2.4.2.3 頭暈

3 篇文獻報道了出現(xiàn)頭暈的患者比例［7，9-10］，各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義（I2=0%，P=0.72），采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示，兩組出現(xiàn)頭暈的患者比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.14，95%CI：0.49～2.63，P=0.77）。見圖13。

圖13 發(fā)生頭暈的Meta分析森林圖

2.4.2.4 轉(zhuǎn)氨酶升高

2 篇文獻報道了出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的患者比例［7-8］，各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義（I2=29%，P=0.23），采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示，兩組出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的患者比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.76，95%CI：0.45～1.27，P=0.29）。見圖14。

圖14 轉(zhuǎn)氨酶升高的Meta分析森林圖

2.4.3 發(fā)表偏倚分析

采用Stata 12.0對發(fā)表偏倚進行Egger檢測，結(jié)果顯示偏倚為1.35，95%CI：-12.05～14.76，P＞｜t｜為0.71，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。漏斗圖見15。

圖15 漏斗圖

2.5 GRADE證據(jù)質(zhì)量評價

采用GRADE profiler 3.6 對結(jié)局指標(biāo)進行證據(jù)質(zhì)量評價。用藥后2 h 無痛、用藥后2 h 無MBS、用藥后2 h 疼痛緩解、用藥后疼痛緩解持續(xù)2～24 h、持續(xù)2～48 h 以及用藥后2 h 無畏光為高級證據(jù)質(zhì)量，用藥后無痛持續(xù)2～24 h、持續(xù)2～48 h、用藥后2 小時無恐聲、惡心、尿路感染、頭暈以及轉(zhuǎn)氨酶升高為中級證據(jù)質(zhì)量。見表3。

表3 GRADE證據(jù)質(zhì)量評價

3 討 論

曲普坦曾是治療急性期偏頭痛的常見藥物，但由于其具有收縮血管的作用，故有10%的患者服用曲普坦后會出現(xiàn)心血管不良事件。因此，曲普坦不適用于心血管疾病患者。CGRP 受體拮抗劑被認為是治療急性期偏頭痛的理想藥物［18］。Rimegepant為一種小分子CGRP 受體拮抗劑，具有給藥方便、起效快、藥效持續(xù)時間長的特點［19-20］。一項網(wǎng)狀Meta 分析將6 種CGRP 受體拮抗劑與曲普坦和安慰劑進行對比，結(jié)果顯示，在這6 種CGRP 受體拮抗劑中，Olcegepant 的效果最好，但其毒副反應(yīng)也最大；而Rimegepant 的有效性和安全性均為中等［16］。相關(guān)臨床研究表明，Rimegepant 可以快速控制急性期偏頭痛患者的頭痛及其他相關(guān)癥狀，但同時也具有一定的毒副反應(yīng)，如惡心嘔吐、尿路感染、頭暈以及肝臟毒性等［7-10］，給臨床決策帶來了一定的困難。因此，本研究對Rimegepant 治療急性期偏頭痛的效果和安全性進行Meta 分析和GRADE 證據(jù)質(zhì)量評價，以期為臨床用藥提供循證依據(jù)。

本研究納入了4 項RCTs，共3 827 例患者，對13項結(jié)局指標(biāo)進行了統(tǒng)計分析，包括9項有效性指標(biāo)和4 項毒副反應(yīng)指標(biāo)。此外，本研究對Meta 分析結(jié)果進行了證據(jù)質(zhì)量等級評價。與已經(jīng)發(fā)表的Meta分析相比［13-17］，本研究較全面地評估了Rimegepant 對急性期偏頭痛治療的效果和安全性?？紤]急性期偏頭痛藥物治療的目的為快速、持續(xù)地控制頭痛和其他不適癥狀，使患者盡快回到正常的生活狀態(tài)，故臨床研究均主要關(guān)注患者在用藥后2 h 的疼痛及MBS 控制情況。本研究以用藥后2 h 無痛、無MBS作為主要結(jié)局指標(biāo)，將無痛和無MBS 的持續(xù)時間、用藥后2 h無畏光和無恐聲以及毒副反應(yīng)等11項指標(biāo)作為次要結(jié)局指標(biāo)。

在有效性方面，Rimegepant 組用藥后2 h 無痛、用藥后2 h 無MBS、用藥后2 h 疼痛緩解、用藥后疼痛緩解持續(xù)2～24 h、用藥后疼痛緩解持續(xù)2～48 h、用藥后無痛持續(xù)2～24 h、用藥后無痛持續(xù)2～48 h、用藥后2 h 無畏光及用藥后2 h 無恐聲的患者比例均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.01），且結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量等級均為高級或中級，表明Rimegepant可有效控制急性期偏頭痛患者的疼痛和其他不適癥狀，證據(jù)結(jié)果可靠。

本研究以惡心、尿路感染、頭暈和轉(zhuǎn)氨酶升高這4 種最常見的毒副反應(yīng)評估Rimegepant 治療急性期偏頭痛的安全性。在不同的研究中，雖然Rimegepant 組出現(xiàn)毒副反應(yīng)的情況各不相同，但Meta 分析結(jié)果表明，Rimegepant 組和對照組中出現(xiàn)惡心、尿路感染、頭暈以及轉(zhuǎn)氨酶升高的患者比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），且結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量等級均為中級，表明Rimegepant 的安全性較好。

綜上所述，Rimegepant 可能有助于控制急性期偏頭痛患者的頭痛和其他不適癥狀，且毒副反應(yīng)可耐受，安全性良好。本研究的局限性：①檢索文獻語種限定為中文和英文，納入文獻數(shù)量較少；②各研究中的對照組均為安慰劑對照，未與其他藥物的效果和安全性進行對比，缺乏陽性對照，故不能說明Rimegepant 治療急性期偏頭痛的效果是否優(yōu)于其他藥物；③疼痛和MBS 是患者的主觀感受，而納入的RCT 并未使用相關(guān)量表來評估疼痛和MBS，患者對自己的評估可能存在偏差，故可能在一定程度上導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚。因此，將來有待開展更多的大樣本、多中心RCT 以及陽性對照試驗來進一步驗證Rimegepant 對急性期偏頭痛的治療效果。