毛 怡,袁 卓,張光銀,沈 莉
(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心,天津 300193*通信作者:袁 卓,E-mail:yzheidi@163.com)
抑郁癥是一組以情緒低落、思維遲緩和快感缺失為主要癥狀的臨床癥候群。藥物治療是目前抑郁癥尤其是中重度抑郁癥的主要治療方法[1]。作為臨床最常用的抗抑郁藥之一,艾司西酞普蘭對(duì)抑郁癥急性期治療效果較好,且患者耐受性較好[2]。與其他抗抑郁藥相比,艾司西酞普蘭可快速改善抑郁癥狀[3]。功能磁共振成像(Functional magnetic resonance imaging,fMRI)是認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)中神經(jīng)成像的主要手段[4],其原理是大腦局部產(chǎn)生活動(dòng)時(shí),其局部區(qū)域血流量和耗氧量增加,但血流量增加大于耗氧量的增加,所以局部氧合血紅蛋白水平總體上增加而呈高信號(hào),因此fMRI 信號(hào)增強(qiáng)則間接代表了局部腦功能活動(dòng)的增加[5]。近年來(lái),關(guān)于抑郁癥fMRI 的研究越來(lái)越多,靜息態(tài)fMRI 研究顯示,抑郁癥患者左背側(cè)紋狀體與小腦的功能連接減弱,與前-中扣帶回的功能連接增強(qiáng)[6];任務(wù)態(tài)下,抑郁癥患者在認(rèn)知和外顯情緒任務(wù)下背外側(cè)前額葉和背內(nèi)側(cè)前額葉處于持續(xù)低激活狀態(tài),在內(nèi)隱情緒任務(wù)下,背內(nèi)側(cè)前額葉激活增加[7]。艾司西酞普蘭為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs),可選擇性抑制5-HT 轉(zhuǎn)運(yùn)體阻斷突觸前膜對(duì)5-HT的再攝取,延長(zhǎng)和增加5-HT的作用,從而產(chǎn)生抗抑郁作用。5-HT有上行和下行兩種投射,上行源于腦干,擴(kuò)展至小腦、丘腦、杏仁核、海馬、伏隔核、紋狀體、前額葉皮質(zhì),參與情緒和睡眠的調(diào)節(jié);下行沿著腦干,通過(guò)脊髓,與疼痛調(diào)節(jié)有關(guān)。關(guān)于fMRI的研究結(jié)果顯示,艾司西酞普蘭可以增加抑郁癥患者前額葉中部和紋狀體對(duì)于獎(jiǎng)勵(lì)任務(wù)的激活[8],且短期(7天)治療即可以恢復(fù)杏仁核對(duì)恐懼表情的激活[9]。本文通過(guò)復(fù)習(xí)艾司西酞普蘭治療抑郁癥的fMRI相關(guān)文獻(xiàn),對(duì)抑郁癥患者接受艾司西酞普蘭治療前后腦功能活動(dòng)在靜息態(tài)和任務(wù)態(tài)的變化情況進(jìn)行綜述,以促進(jìn)對(duì)艾司西酞普蘭作用機(jī)制的理解,并為療效的預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)提供參考。
1.1.1 資料來(lái)源
于2020 年12 月對(duì)中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed、Embase 數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索,檢索時(shí)限設(shè)置為建庫(kù)至2020年12月。
1.1.2 檢索策略
檢索詞:抑郁(depression)、抑郁癥(depressive disorder)、功能磁共振(functional magnetic resonance imaging or fMRI)、艾司西酞普蘭(escitalopram)。中文檢索式:功能磁共振and 抑郁and 艾司西酞普蘭;英文檢索式:(“fMRI”or“functional magnetic resonance imaging”)and(“depress*”)and(“escitalopram”)。
納入標(biāo)準(zhǔn):①公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于抑郁癥患者經(jīng)艾司西酞普蘭治療、且有fMRI 數(shù)據(jù)的臨床研究;②研究對(duì)象符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第5 版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,fifth edition,DSM-5)重性抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn);③使用漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)或貝克抑郁量表(Beck Depression Inventory,BDI)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。排除標(biāo)準(zhǔn):①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);②研究對(duì)象為軀體疾病引起的抑郁;③使用其他治療方法或輔助其他藥物治療的研究。
由兩名研究者進(jìn)行文獻(xiàn)篩選,嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選符合要求的文獻(xiàn)。由于各研究實(shí)驗(yàn)方法同質(zhì)性差,不適合進(jìn)行Meta 分析,故進(jìn)行定性分析。最終納入文獻(xiàn)38篇。
初步檢索共獲取文獻(xiàn)368篇,其中英文文獻(xiàn)291篇,中文文獻(xiàn)77篇。通過(guò)去重、閱讀標(biāo)題、摘要及全文,最終篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共38篇。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。
圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖
多個(gè)fMRI 研究顯示,抑郁癥患者前額葉、扣帶回、紋狀體等多個(gè)腦區(qū)存在與抑郁癥狀相關(guān)的變化。與健康組相比,兒童抑郁癥患者眶額回與扣帶回、楔前葉的功能連接降低,眶額回與楔前葉功能連接降低與兒童抑郁問(wèn)卷(Children’s Depression Inventory,CDI)評(píng)分呈負(fù)相關(guān)[10]。面對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)和損失時(shí),抑郁癥患者腹側(cè)紋狀體表現(xiàn)出低激活狀態(tài),與抑郁癥狀和快感缺失存在相關(guān)性[11]。Kennedy[12]的研究表明,參與獎(jiǎng)勵(lì)任務(wù)時(shí),抑郁癥患者快感缺失與前額葉-紋狀體激活存在相關(guān)性。靜息態(tài)fMRI研究顯示,抑郁癥患者左背側(cè)紋狀體與小腦的功能連接減弱,與前-中扣帶回的功能連接增強(qiáng)[6],右側(cè)額葉視區(qū)與小腦的功能連接增強(qiáng)[13],且注意網(wǎng)絡(luò)和背外側(cè)前額葉的功能連接與抑郁嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[14]。扣帶回屬于邊緣系統(tǒng),負(fù)責(zé)注意力和情緒的整合,前額葉皮質(zhì)在自我參照過(guò)程、消極想法處理和消極記憶提取中至關(guān)重要。紋狀體作為中腦-邊緣通路的一部分,與獎(jiǎng)賞機(jī)制密切相關(guān)。前額葉-邊緣系統(tǒng)的功能失調(diào)與情緒、注意和認(rèn)知功能密切相關(guān),而前額葉-紋狀體功能失調(diào)可能與積極情感更具相關(guān)性[15],表現(xiàn)為面對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)等積極任務(wù)時(shí)激活下降。
An 等[16]對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行為期8 周的艾司西酞普蘭治療后,患者雙側(cè)后扣帶回、楔前葉與右側(cè)丘腦的功能連接較治療前降低,降低趨勢(shì)與HAMD評(píng)分減分率呈正相關(guān)。Cullen 等[17]研究表明,抑郁癥患者接受為期8 周的艾司西酞普蘭治療后,面對(duì)負(fù)性情緒時(shí),患者雙側(cè)吻側(cè)部前扣帶回皮層、膝下前扣帶皮層、島葉、額中回、右側(cè)海馬旁回激活較治療前增加,與抑郁癥狀改善具有相關(guān)性。此外,杏仁核與右側(cè)額中回的功能連接增加,與右側(cè)后扣帶回的功能連接降低,這種功能連接的變化與抑郁癥狀改善具有相關(guān)性[17]。因此,治療后抑郁癥患者后扣帶回與丘腦、杏仁核功能連接的下調(diào)可能是艾司西酞普蘭抗抑郁機(jī)制之一。
2.4.1 與抑郁癥狀改善相關(guān)的腦區(qū)
治療前,抑郁癥患者腦功能活動(dòng)可預(yù)測(cè)其對(duì)艾司西酞普蘭治療的反應(yīng),不同腦區(qū)可預(yù)測(cè)不同用藥時(shí)間的癥狀改善情況?;€期楔前葉、后扣帶回在情緒識(shí)別任務(wù)中激活降低可預(yù)測(cè)用藥2 周后HAMD評(píng)分下降[18],后扣帶回、前額葉中部、丘腦、額中回活動(dòng)增加可預(yù)測(cè)治療6 周后抑郁癥狀的改善,喙前扣帶回對(duì)負(fù)性刺激的激活增加與治療6周后抑郁癥狀緩解存在相關(guān)性[19-20]。面對(duì)情緒沖突任務(wù)時(shí),丘腦和腦干激活下降可預(yù)測(cè)艾司西酞普蘭治療8周后癥狀的緩解[21];面對(duì)消極詞匯時(shí),前扣帶回、扣帶旁回、背外側(cè)前額葉、尾狀核、中腦、丘腦激活降低也可預(yù)測(cè)8 周后癥狀的緩解[22]。此外,基線期默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與視區(qū)、邊緣系統(tǒng)的低功能連接分別與艾司西酞普蘭治療12 周后反芻思維和抑郁癥狀緩解存在相關(guān)性[23]。
Cheng 等[24]研究表明,口服單劑量艾司西酞普蘭5 h 后,抑郁癥患者部分腦功能活動(dòng)即發(fā)生改變,表現(xiàn)為枕葉皮質(zhì)激活下降,背內(nèi)側(cè)和外側(cè)前額葉、中扣帶回激活增加,且此時(shí)的腦功能改變可預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期療效。在n-back 任務(wù)中,背外側(cè)前額葉與前額葉前中部、后扣帶回、頂葉功能連接增加與治療4周后蒙哥馬利-艾森伯格抑郁量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale,MADRS)評(píng)分和工作記憶改善相關(guān)[25]。用藥5 h 后,尾狀核、顳葉、枕葉皮質(zhì)可以更好地預(yù)測(cè)8周后療效[24]。
艾司西酞普蘭治療1 周后,杏仁核對(duì)恐懼表情激活降低可預(yù)測(cè)治療6 周后抑郁癥狀緩解(使用BDI評(píng)估),且左側(cè)杏仁核的變化預(yù)測(cè)性更強(qiáng)[26]。杏仁核、丘腦對(duì)快樂(lè)表情激活下降可預(yù)測(cè)治療6 周后HAMD評(píng)分減分率>50%[27]。
2.4.2 與抑郁癥狀無(wú)改善相關(guān)的腦區(qū)
經(jīng)艾司西酞普蘭治療6 周或8 周后,與抑郁癥狀改善的患者相比,無(wú)改善者基線期扣帶回、顳中回、枕葉、島葉、丘腦、楔狀回、尾狀核和殼核在面對(duì)情緒沖突任務(wù)時(shí)表現(xiàn)為低激活狀態(tài)[21],面對(duì)恐懼表情刺激時(shí),從杏仁核到腹外側(cè)前額葉、前扣帶回的功能連接更低,從前扣帶回到杏仁核的功能連接更強(qiáng)[28]。雙側(cè)吻側(cè)部前扣帶回、背外側(cè)前額葉、丘腦和尾狀核面對(duì)消極詞匯時(shí)激活增加與抑郁癥殘留癥狀相關(guān)[29]??梢钥闯觯c抑郁癥狀無(wú)改善相關(guān)的腦區(qū)在治療前各腦區(qū)的激活更低,面對(duì)負(fù)性刺激時(shí)部分激活更明顯,可能與抑郁程度更嚴(yán)重有關(guān)。
2.5.1 用藥早期腦功能活動(dòng)變化
多項(xiàng)研究表明,單劑量[24-25]或1周[26-27]使用艾司西酞普蘭會(huì)對(duì)大腦局部的功能活動(dòng)產(chǎn)生影響,能夠降低杏仁核對(duì)恐懼表情的激活而使其恢復(fù)正常[30]。在自我參照加工任務(wù)中,服用1 周艾司西酞普蘭可降低背內(nèi)側(cè)前額葉、后扣帶回和楔前葉的功能活動(dòng)[31]。以上神經(jīng)活動(dòng)變化發(fā)生時(shí),抑郁癥狀尚未改善,提示抗抑郁藥物引起的腦功能活動(dòng)變化可能早于癥狀改善。
2.5.2 長(zhǎng)期用藥后腦功能活動(dòng)變化
當(dāng)艾司西酞普蘭治療超過(guò)6周,后扣帶回、前額葉、杏仁核和紋狀體的腦功能活動(dòng)改變更明顯。程宇琪等[32]將后扣帶回作為感興趣區(qū)進(jìn)行分析,結(jié)果顯示經(jīng)過(guò)8 周的艾司西酞普蘭治療后,抑郁癥患者后扣帶回與右額下回、右中央前回、左額中回、左島葉等功能連接較治療前增強(qiáng),與雙側(cè)額上回、雙側(cè)海馬及海馬旁回、雙側(cè)楔前葉的功能連接減弱。用藥8 周和16 周后,抑郁癥患者后扣帶回與丘腦的功能連接在靜息態(tài)和情緒識(shí)別任務(wù)中均減弱[16,33]。后扣帶回是神經(jīng)環(huán)路中信息整合的重要節(jié)點(diǎn),與多個(gè)腦區(qū)共同完成信息整合與認(rèn)知加工[16],由此推測(cè),后扣帶回與丘腦的功能連接下降可能是艾司西酞普蘭抗抑郁機(jī)制之一。
Wang等[34]使用低頻振幅比值分析顯示,艾司西酞普蘭治療8 周后,左側(cè)背內(nèi)側(cè)前額葉局部激活增加至正常水平。功能連接強(qiáng)度研究表明,艾司西酞普蘭治療8 周后,抑郁癥患者雙側(cè)腹內(nèi)側(cè)前額葉和背內(nèi)側(cè)前額葉激活下降,且后者與抑郁癥狀改善相關(guān)[16,35]。抑郁癥患者內(nèi)側(cè)前額葉的激活增強(qiáng)可能是其反芻思維的標(biāo)志,左側(cè)背內(nèi)側(cè)前額葉參與認(rèn)知和情感的整合,在皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)環(huán)路中發(fā)揮重要作用[36]。因此,艾司西酞普蘭可能通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)側(cè)前額葉功能,促進(jìn)情感和認(rèn)知整合,使抑郁癥狀得以改善。
Hong 等[10]對(duì)青少年抑郁癥患者的研究顯示,艾司西酞普蘭治療8 周后,患者杏仁核與前額葉功能連接增加,與右側(cè)后扣帶回、楔前葉功能連接降低,與癥狀改善具有相關(guān)性。功能連接強(qiáng)度分析顯示,治療后患者左側(cè)杏仁核激活降低[16],面對(duì)消極圖片時(shí),杏仁核與前額葉激活均下降至正常水平[37]。提示艾司西酞普蘭治療可以加強(qiáng)從杏仁核到前額葉自下而上的情緒識(shí)別環(huán)路,并糾正情緒認(rèn)知偏倚,從而促進(jìn)抑郁癥狀改善。
通常情況下,抑郁癥患者獎(jiǎng)賞加工通路處于低激活狀態(tài),使用艾司西酞普蘭治療6周后,左腹側(cè)紋狀體在面對(duì)損失時(shí)激活增加[11],左背側(cè)紋狀體與背外側(cè)前額葉功能連接增強(qiáng)[38]。然而,經(jīng)艾司西酞普蘭治療后,雖然大部分腦區(qū)激活能恢復(fù)至正常,但后扣帶回與前額葉、后島葉的低功能連接仍存在明顯異常[33],這可能與難治性抑郁癥或抑郁癥所致不可逆的腦功能損傷有關(guān)。
抑郁癥患者前額葉、扣帶回和紋狀體等多個(gè)腦區(qū)存在異常連接和激活,異常的腦功能活動(dòng)與抑郁癥狀嚴(yán)重程度具有相關(guān)性。后扣帶回、前額葉中部、丘腦、額中回等腦區(qū)功能活動(dòng)增加還可預(yù)測(cè)艾司西酞普蘭的臨床療效。經(jīng)艾司西酞普蘭治療后,用藥早期即能發(fā)生腦功能活動(dòng)的改變,長(zhǎng)期用藥后隨著抑郁癥狀的改善,部分腦區(qū)的功能活動(dòng)甚至能恢復(fù)正常。但目前研究還存在以下局限性:①研究樣本量較?。虎跇颖绢愋陀写S富,如納入產(chǎn)后抑郁癥、圍絕經(jīng)期抑郁癥以及復(fù)發(fā)抑郁癥患者等進(jìn)行研究;③干預(yù)時(shí)間較短,納入的研究中最長(zhǎng)干預(yù)時(shí)間為16 周,對(duì)于抑郁癥治療來(lái)說(shuō)相對(duì)較短,故患者在不同治療節(jié)點(diǎn)上腦功能變化情況尚不清楚。未來(lái)研究可從以上方面進(jìn)行完善。