曹安 陳暉 丘子梅 李燕華

摘要：本文研究血清膽紅素與代謝綜合征（MS）的相關(guān)性。通過納入2020年11月至2021年 1月在我院參加體檢者為調(diào)查對象，共836例男性。參照中華醫(yī)學會糖尿病分會（CDS）診斷標準將其分為MS組及非代謝綜合征（NMS）組。分析受試者血清總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）及間接膽紅素（IBIL）與MS的相關(guān)性。經(jīng)研究MS檢出率為14.47%。兩組對象TBIL及DBIL差異均無相關(guān)性，IBIL未進行協(xié)變量調(diào)整時差異無統(tǒng)計學意義，經(jīng)過調(diào)整協(xié)變量后，IBIL與MS相關(guān)，應用平滑曲線擬合與閾值效應分析發(fā)現(xiàn)低于7.4umol/L時為保護性因素（OR=0.5736 ，95%CI0.3626～0.9073），P=0.0175），超過此值，發(fā)病風險便會升高（OR=1.0790，95%CI1.0059～1.1573，P= 0.0335）。所以間接膽紅素與MS有關(guān)，但并不是單純線性關(guān)系。

關(guān)鍵詞：代謝綜合征、膽紅素、男性

基金項目：佛山市衛(wèi)生健康局醫(yī)學科研課題，項目編號：20200263

代謝綜合征 （metabolicsyndrome， MS） 是以中心性肥胖、高血壓、糖尿病、血脂異常為特征的代謝異常癥候群[1]。近年來，MS患病率報道不一，2019年郭海健[2]進行多中心橫斷面調(diào)查的中國人群代謝綜合征的流行情況時發(fā)現(xiàn)民族MS標化率為19.58%，北京某社區(qū)體檢人群 M S 的總檢出率為 15. 69%[3]，何宇納[4]對我國2010-2012年成年人代謝綜合征進行研究時發(fā)現(xiàn)我國成年人MS患病率為11.0%，LuJ研究發(fā)現(xiàn)我國成年人中代謝綜合征患病率已達 33.9% ， 影響大約4.54 億成年人[5]，由于我國幅員遼闊，各地區(qū)自然、經(jīng)濟差異較大，代謝綜合征的發(fā)病率具有地區(qū)差異性，東部地區(qū)患病率為 23.6%，中部地區(qū)為 22.4%、西部地區(qū)為 19. 3% [6] 。MS與心腦血管疾病、糖尿病等慢性疾病密切相關(guān)，已逐漸成為全球嚴重的公共衛(wèi)生問題[7]。年齡、BMI、高脂飲食、高鈉飲食、酒精攝入習慣、TG水平升高、FBS水平升高、平均舒張壓升高均為代謝綜合征發(fā)病高危因素[8] 。MS發(fā)病機制復雜，尚未完全闡明，目前認為是有環(huán)境和遺傳因素共同作用的結(jié)果，胰島素抵抗是核心環(huán)節(jié)，中心性肥胖是其啟動因素，炎癥、神經(jīng)內(nèi)分泌異常、精神因素均在MS發(fā)病中起重要作用。除此之外，高尿酸血癥、高同型半胱氨酸血癥、尿微量白蛋白、非酒精性脂肪肝、阻塞性呼吸睡眠暫停綜合征、多囊卵巢綜合征、膽紅素異常往往伴隨MS出現(xiàn)，提示可能在MS發(fā)病過程中有一定作用[9]。鑒于MS的危害及發(fā)病機制的復雜，多個學者對其預測模型進行研究，應用馬爾科夫模型、貝葉斯模型平均法，孫苑瀠[10]等研究的健康管理人群MS發(fā)病風險預測模型等納入了年齡、BMI、空腹血糖、甘油三酯、高密度脂蛋白、血尿酸、高血壓、總膽固醇、血紅蛋白、白細胞總數(shù)、紅細胞壓積為參考變量，伴隨研究的不斷深入，心外膜脂肪測量[11] 、脂肪肝指數(shù)[12] 、血清肝酶、膽紅素多個因素均被認為對于MS發(fā)病有預測作用，但目前尚無統(tǒng)一標準對MS進行很好的預測。本研究利用健康體檢人群的調(diào)查數(shù)據(jù)進行分析，探討順德地區(qū)男性膽紅素與MS的相關(guān)性。

1.0對象與方法

1.1研究對象：選擇順德區(qū)某治安部門2020年11月至2021年 1月在暨南大學附屬順德醫(yī)院參加體檢者為調(diào)查對象，共納入836例研究對象。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會審核并通過。MS診斷標準參照中華醫(yī)學會糖尿病分會（CDS）診斷標準 [6]，（1）超重或肥胖 ：體質(zhì)指數(shù)（BMI）≥ 25.0 kg / m2;（2）高血糖：空腹血糖（FPG） ≥ 6.1 mmol / L，及（或）餐后 2 h 血糖（2 hPG）≥ 7.8 mmol / L，或（及）診斷為糖尿病者 ;（3）高血壓 ：收縮壓 /舒張壓（SBP / DBP）≥ 140 / 90 mmHg，及（或）己確認為高血壓病治療者;（4）血脂紊亂：空腹血甘油三酯（TG） ≥ 1.7 mmol / L，或空腹血高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）： 男性< 0.9 mmol / L，女性< 1.0 mmol / L）。

具備上述 4 項中的 3 項或全部均可診斷為代謝綜合征[13] 。將研究對象按 MS 診斷標準分為 MS 組和非 MS 組。入選標準：①符合上述診斷標準;②年齡18-65歲;③神志清晰，生命體征平穩(wěn);④自愿加入本研究。排除標準：①其他原因引起的高血壓患者;②肝腎功能不全者;③腫瘤等重大疾病患者;④資料不全者。

1.2研究方法：

1.2.1體格檢查：采集所有患者體重、身高、收縮壓和舒張壓等一般資料，并計算體質(zhì)指數(shù)（BMI）。

1.2.2實驗室檢查：研究對象抽取清晨空腹靜脈血，進行收集資料包括個人直接膽紅素（DBIL）、間接膽紅素（IBIL）、總膽紅素（TBIL）、甲胎蛋白、癌胚抗原、游離前列腺特異性抗原、總前列腺特異抗原、空腹血糖、總蛋白、白蛋白、堿性磷酸酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、淀粉酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血膽堿脂酶、肌酸激酶、尿酸、肌酐、r-谷氨?；D(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶、總膽汁酸、總膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、脂蛋白a、白細胞總數(shù)、嗜堿性粒細胞絕對值、嗜堿性粒細胞百分比、嗜酸性粒細胞絕對值、嗜酸性粒細胞百分比、紅細胞比積、血紅蛋白、淋巴細胞絕對值、淋巴細胞百分比、紅細胞平均血紅蛋白量、紅細胞平均血紅蛋白濃度、紅細胞平均容積、單核細胞絕對值、單核細胞百分比、平均血小板容積、中性粒細胞絕對值、中性粒細胞百分比、血小板比容、血小板分布寬度、血小板總數(shù)、紅細胞總數(shù)、紅細胞體積分布寬度變異系數(shù)、紅細胞體積標準差等指標。

1.3統(tǒng)計學方法：

計量資料以均數(shù)± 標準差（x ± s）或中位數(shù)四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示， 兩組組間比較采用t檢驗或非參數(shù)Mann?Whitney U 檢驗，多組間比較采用方差分析或非參數(shù)Kruskal? Wallis檢驗，計數(shù)資料采用例數(shù)和百分比（%）表示， 組間比較采用χ2 檢驗，膽紅素與各指標之間的關(guān)系應用單因素分析、多元線性回歸分析、曲線擬合及閾值飽和效應，Logistic 回歸分析計算MS 發(fā)病危險比值比（OR）及其 95%置信區(qū)間（95%CI），P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。以上過程應用基于R軟件的EMPOWERSTATS 2.16.1實現(xiàn)。

2.0結(jié)果

2.1研究人群一般資料比較

本研究MS檢出率為14.47%。根據(jù)有無代謝綜合征將研究人群分為兩組，兩組間年齡、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、淀粉酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、嗜堿性粒細胞絕對值、體質(zhì)指數(shù)、癌胚抗原、血膽堿脂酶、總膽固醇、肌酐、r-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶、空腹血糖、高密度脂蛋白膽固醇、身高、體重、乳酸脫氫酶、低密度脂蛋白膽固醇、脂蛋白a、淋巴細胞絕對值、單核細胞絕對值、中性粒細胞絕對值、紅細胞總數(shù)、收縮壓、舒張壓、甘油三脂、總蛋白、白細胞總數(shù)、尿酸差異P 均< 0.05具有統(tǒng)計學意義，其余指標兩組之間差異無統(tǒng)計學意義。詳見表1。

2.2膽紅素與代謝綜合征的多元回歸分析

首先將入組對象一般資料進行協(xié)變量篩選，將引進該因素于基本模型后導致危險因素回歸系數(shù)的改變超過10%做為協(xié)變量，進行多元回歸分析后發(fā)現(xiàn)：兩組對象是否經(jīng)協(xié)變量調(diào)整TBIL及DBIL差異均無相關(guān)性，IBIL未進行協(xié)變量調(diào)整時差異無統(tǒng)計學意義，經(jīng)過年齡、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、體質(zhì)指數(shù)、癌胚抗原、血膽堿脂酶、肌酐;、r-谷氨?；D(zhuǎn)移酶、空腹血糖、高密度脂蛋白膽固醇、身高、乳酸脫氫酶、低密度脂蛋白膽固醇、脂蛋白a、收縮壓、舒張壓調(diào)整后，IBIL與MS相關(guān)（OR=1.0790，95%CI1.0059～1.1573，P= 0.0335），見表2。

2.3間接膽紅素與代謝綜合征平滑曲線擬合結(jié)果及閾值效應分析

將間接膽紅素與MS進一步行曲線擬合發(fā)現(xiàn)IBIL水平與MS呈U形關(guān)系，見圖1，行閾值飽和效應分析，發(fā)現(xiàn)曲線的拐點值為7.4mmol/L;當IBIL<7.4mmol/L時，IBIL與MS呈負相關(guān)，IBIL≥7.4mmol/L時，伴隨IBIL增加，MS發(fā)病率逐漸增加（OR=1.1289 ，95%CI1.0459～1.2184，P<0.05）。IBIL每增加1個單位，MS風險增加12.89%，見表3。

3.0討論

膽紅素是膽汁中的主要色素，包括總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素，具有抗氧化的作用，是評估肝功能的主要指標之一，肝功能損傷時其血清水平升高[14]。近年來膽紅素與MS關(guān)系引起廣泛關(guān)注，但研究結(jié)論不一。姚超永等[15]在對血清膽紅素與代謝綜合征進行相關(guān)分析時指出直接膽紅素與 MS的發(fā)生風險呈負相關(guān) ，總膽紅素及間接膽紅素在兩組之間差異無統(tǒng)計學意義。 劉聰聰?shù)萚16]的研究結(jié)論與姚超勇一致，但人群僅限男性，Li Xiao-Hong[17]等則認為在中國男性中直接膽紅素與MS發(fā)病呈負相關(guān)。韓國 Hwang等[18]對健康管理中心的人群進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，DBIL是MS的保護因素 ，女性TBIL和 IBIL與MS呈負相關(guān)，DBIL與MS具有更強的相關(guān)性。而韓國 Jo等[19]研究則表明，TBIL、DBIL、IBIL均與MS呈負相關(guān) 。但有些學者則發(fā)現(xiàn)兩者無關(guān)[20][21]。上述研究結(jié)論具有一定差異性，可能與觀察人群、所處地區(qū)及多元回歸分析時調(diào)整混雜因素不同有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，在順德區(qū)某治安部門男性人群中，總膽紅素及直接膽紅素與MS相關(guān)性不強，間接膽紅素與MS存在關(guān)系，低于7.4umol/L時為保護性因素，超過此值，發(fā)病風險便會升高，通過曲線擬合圖我們也發(fā)現(xiàn)，較低濃度的間接膽紅素，其MS風險逐漸下降。膽紅素作為體內(nèi)的抗氧化劑，已被證明能夠抑制脂質(zhì)和脂蛋白的氧化作用，尤其是抑制低密度脂蛋白膽固醇[22]。膽紅素也可以增強胰島素的敏感性，并可以改善瘦素受體缺乏引起的肥胖，在肥胖、糖尿病等疾病的發(fā)生發(fā)展中也存在一定作用[23]。膽紅素對多種疾病的保護作用與濃度也存在一定關(guān)系。Breimer[24]等研究發(fā)現(xiàn)，血清膽紅素和冠心病的發(fā)生之間不是線性關(guān)系，而是U型關(guān)系：血清膽紅素<7 umol/L）及（>17 umol/L均是冠心病的危險因素。而膽紅素與冠心病風險的這種U型關(guān)系，Troughton JA[25]等的研究中也得出上述結(jié)論。在確定間接膽紅素在多種細胞中不同作用閾值的研究中發(fā)現(xiàn)，濃度約7 ng / mg間接膽紅素具有抗氧化活性，而超過 25 ng / mg導致促氧化和細胞毒性作用[26]。氧化應激[27]及低度全身炎癥狀態(tài)[28]是代謝綜合征發(fā)病的重要因素，因此膽紅素能降低代謝綜合征的發(fā)病風險基于它的抗氧化、抗炎特性[29]，姚超永[15]等研究表明膽紅素可能是通過脂質(zhì)代謝紊亂參與MS的發(fā)病。生理范圍內(nèi)膽紅素濃度偏低可能是MS的高危因素，隨著血清膽紅素水平的下降，血漿抗氧化及抗自由基能力減弱，進而促進低密度脂蛋白膽固醇的脂質(zhì)過氧化進程迅速加劇而導致MS的發(fā)生。但過量的膽紅素會造成神經(jīng)系統(tǒng)損害[30]。

本次研究觀點這與以往研究有所不同，未進行混雜因素調(diào)整時兩者之間不存在具有統(tǒng)計學意義的差異，但進行混雜因素調(diào)整后，兩者之間存在相關(guān)性。上述結(jié)論可能表明IBIL與調(diào)整的混雜因素之間存在一定的關(guān)聯(lián)，在進行單因素分析時該因素的真實效應被其他混雜因素的作用掩蓋，下一步需逐個調(diào)整混雜因素，研究是否存在個別因素對結(jié)局造成較大影響。

本研究還有諸多不足，比如未與代謝綜合征各組成因素進行進一步分析，觀察人群較單一、樣本量較少，故結(jié)論仍需進一步驗證以確定這種影響在統(tǒng)計上是顯著的。

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作者簡介：曹安，1986年4月，女，漢，陜西省寶雞市，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：各種疾病的康復，個人健康管理

暨南大學附屬順德醫(yī)院健康管理中心? 廣東佛山? 528305