黃婷婷 嚴(yán)彩紅 王玲 胡曉嵐

摘?要：目的：探討小分子肽在新型冠狀病毒肺炎患者中的應(yīng)用，為營(yíng)養(yǎng)支持方案提供科學(xué)依據(jù)。方法：納入2020年1月1日—3月1日于鄂東醫(yī)療集團(tuán)黃石市中心醫(yī)院（湖北理工學(xué)院附屬醫(yī)院）確診并隔離收治的COVID-19重型患者共24例，根據(jù)信封法分為兩組，所有患者在規(guī)范化臨床診療條件下，實(shí)驗(yàn)組患者在經(jīng)口不足的情況下采用小分子型營(yíng)養(yǎng)制劑口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充（ONS），而對(duì)照組采用整蛋白型營(yíng)養(yǎng)制劑ONS。對(duì)比2周后兩組患者的營(yíng)養(yǎng)狀況、炎癥水平和血?dú)庵笜?biāo)等指標(biāo)。結(jié)果：2周營(yíng)養(yǎng)支持后COVID-19重型患者的營(yíng)養(yǎng)狀況、炎癥水平和血?dú)庵笜?biāo)等均有明顯改善（P<0.05），而小分子肽型ONS患者較整蛋白型ONS患者的營(yíng)養(yǎng)狀況改善更為迅速，炎癥水平降低明顯，血?dú)庵笜?biāo)改善顯著（P<0.05）。結(jié)論：小分子肽型產(chǎn)品能更為快速改善COVID-19重型患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，更顯著地下降炎癥水平，改善血?dú)庵笜?biāo)，對(duì)于COVID-19患者營(yíng)養(yǎng)支持方案提供思路，也為小分子肽型產(chǎn)品的臨床應(yīng)用提供方法。

關(guān)鍵詞：新型冠狀病毒肺炎;營(yíng)養(yǎng)支持;小分子肽

新型冠狀?。–OVID-19）患者在感染新型冠狀病毒后常出現(xiàn)乏力和呼吸道癥狀如發(fā)熱、氣促、咳嗽和呼吸困難等。在較嚴(yán)重病例中，感染可導(dǎo)致肺炎、甚至死亡[1-7]。然而，新型冠狀病毒肺炎重癥及危重癥患者的營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)會(huì)對(duì)其呼吸肌功能造成一定的損害，使呼吸肌強(qiáng)度進(jìn)行性減弱，從而影響肺部通氣動(dòng)力，同時(shí)還會(huì)影響感染控制效果，增加多器官功能衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此合理有效的營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)于COVID-19重癥及危重癥患者治療需要得到重視 [8]。目前用于營(yíng)養(yǎng)支持的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品有諸多種類，其中小分子肽結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、分子量小，可快速透過(guò)小腸黏膜吸收而不需要再次消化，也不需要耗費(fèi)能量，具有100%吸收的特點(diǎn)，因此，小分子活性肽的吸收、轉(zhuǎn)化和利用是高效和完全的 [9-10]。由于SARS-CoV-2入胞受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）在人體的肺部和消化道中表達(dá)力較高[11]，因此肺部和消化道均有累及，不僅影響患者肺部通氣功能，還攻擊患者胃腸道，引起腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)[12]。因此，針對(duì)新型冠狀病毒肺炎患者，營(yíng)養(yǎng)支持在成分上和方式上都需要根據(jù)病情做個(gè)性化調(diào)整。本研究基于來(lái)自社會(huì)愛(ài)心捐贈(zèng)的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑，觀察小分子肽型特殊醫(yī)學(xué)配方用食品在COVID-19患者中口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充（ONS）的效果，評(píng)估其對(duì)于COVID-19患者病情恢復(fù)的益處，對(duì)小分子肽的臨床應(yīng)用和營(yíng)養(yǎng)支持方案提供科學(xué)依據(jù)。

1?資料與方法

1.1?研究對(duì)象

納入2020年1月1日—2020年3月1日于本院確診為新型冠狀病毒肺炎重型并收治于我院隔離病房的患者共24例。研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲;（2）經(jīng)口飲食存在不足的患者;（3）符合新型冠狀病毒肺炎的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]，且為重型COVID-19患者。其中重型COVID-19患者需符合如下任何一條：（1）呼吸窘迫，呼吸頻率（RR）≥30次/min;（2）靜息狀態(tài)、無(wú)吸氧時(shí)指脈氧飽和度≤93%;（3）動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）≤300 mmHg;（4）雖然尚未達(dá)到上述重型診斷標(biāo)準(zhǔn)，也按重型管理病例：肺部影像學(xué)顯示24～48 h內(nèi)病灶明顯進(jìn)展>50%者;年齡>60歲，合并嚴(yán)重慢性疾病包括高血壓、糖尿病、冠心病、惡性腫瘤、結(jié)構(gòu)性肺病、肺心病以及免疫抑制人群等 [14]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡<18歲;（2）COVID-19輕型、普通型和危重型;（3）意識(shí)障礙、無(wú)法經(jīng)口飲食的患者。

根據(jù)所有重癥患者在接受治療時(shí)需進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持[8，12，14]，本研究將納入的研究對(duì)象，以1∶1的比例按照信封法分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，其中實(shí)驗(yàn)組12例、對(duì)照組12例，根據(jù)診療方案[13]實(shí)施規(guī)范化和一致性的臨床診療，并分別給予營(yíng)養(yǎng)支持方案。

1.2?研究方法

1.2.1?營(yíng)養(yǎng)支持方案?能量需求根據(jù)體質(zhì)量估算能量需要，對(duì)于非肥胖危重癥患者，能量目標(biāo)推薦量為每天25～30 kcal/kg（用理想體質(zhì)量計(jì)算），男性理想體質(zhì)量（kg）=身高（cm）-105，女性理想體質(zhì)量（kg）=[身高（cm）-100]×0.85;對(duì)于肥胖危重癥患者，能量目標(biāo)推薦量為每天11～14 kcal/kg（用實(shí)際體質(zhì)量計(jì)算）。其中，蛋白質(zhì)供能比提高到25%～30%，脂肪供能比達(dá)25%～30%，降低葡萄糖供能比，糖/脂為（50～70）/（50～30）。針對(duì)重癥患者的營(yíng)養(yǎng)支持方案中，鼓勵(lì)患者進(jìn)食，在正常經(jīng)口飲食不能達(dá)到目標(biāo)熱量的情況，進(jìn)行ONS，每日通過(guò)ONS給予能量400～600 kcal，以達(dá)到ONS的最佳效果 [12]。實(shí)驗(yàn)組患者在正常進(jìn)食的基礎(chǔ)上，采用呼吸系統(tǒng)疾病全營(yíng)養(yǎng)（小分子肽型）ONS，對(duì)照組采用整蛋白型全營(yíng)養(yǎng)素作為ONS。

1.2.2?營(yíng)養(yǎng)制劑選擇?兩種產(chǎn)品的配料表：（1）小分子肽產(chǎn)品的配料表：植物脂肪粉、大豆肽粉、麥芽糊精、濃縮乳清蛋白粉、藜麥粉、L-谷氨酰胺粉、菊粉、黃原膠、復(fù)配維生素（醋酸維生素E、醋酸維生素A、煙酰胺、D-維生素B2、維生素K1）、復(fù)配礦物質(zhì)（檸檬酸鉀、氯化鈉、硫酸鎂、磷酸三鈣、磷酸二氫鉀、抗壞血酸鈉、焦磷酸鐵、檸檬酸鈉、硫酸鋅、亞硒酸鈉、無(wú)水硫酸銅、硫酸錳）、羅漢果甜苷、DL-蘋果酸、三氯蔗糖、食用香精。（2）整蛋白型產(chǎn)品的配料表：植物脂肪粉、食用葡萄糖、麥芽糊精、大豆分離蛋白、酪蛋白酸鈉、濃縮乳清蛋白粉、L-谷氨酰胺、碳酸鈣、復(fù)配維生素（醋酸視黃酯、膽鈣化醇、dl-α-醋酸生育酚、L-抗壞血酸、植物甲萘醌、鹽酸硫胺素、核黃素、鹽酸吡哆醛、氰鈷胺、煙酰胺、葉酸、D-泛酸鈣、D-生物素）、復(fù)配礦物質(zhì)（硫酸亞鐵、葡萄糖酸鋅、硫酸銅、硫酸錳、亞硒酸鈉）、碳酸鎂、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、黃原膠、食用香料。

兩種產(chǎn)品的營(yíng)養(yǎng)成分表：（1）小分子肽產(chǎn)品的營(yíng)養(yǎng)成分表：每100 g提供熱量1 967 kJ，蛋白質(zhì)28.0 g，供能比23.83%;碳水化合物37.0 g，供能比31.49%;脂肪21.8 g，供能比41.74%。（2）整蛋白型產(chǎn)品的營(yíng)養(yǎng)成分表：每100 g提供熱量1 897 kJ，蛋白質(zhì)17.0 g，供能比15.00%;碳水化合物65.6 g，供能比57.87%;脂肪13.3 g，供能比26.4%。

1.3?觀察指標(biāo)

于患者入院時(shí)以及2周后分別抽取空腹外周靜脈血，檢測(cè)兩組患者的營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)和炎癥指標(biāo);分別于患者放松及穩(wěn)定的情況下采集患者動(dòng)脈血，檢測(cè)兩組患者的血?dú)夥治鱿嚓P(guān)指標(biāo)。營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)包括總蛋白（TP）、清蛋白（ALB）、前白蛋白（PAB）、轉(zhuǎn)鐵蛋白（TRF）、血紅蛋白（HB）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LYM）;炎癥指標(biāo)包括C反應(yīng)蛋白、IL-6、降鈣素原;相關(guān)血?dú)庵笜?biāo)包括動(dòng)脈氧氣分壓（PO2）、動(dòng)脈二氧化碳分壓（PCO2）、氧合指數(shù)（OI）、二氧化碳總量（TCO2）。

1.4?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。定量資料若符合正態(tài)分布則采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，若不符合正態(tài)分布則采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距[M，（P25，P75）]表示;定性資料采用率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。計(jì)量資料組間比較時(shí)，若方差齊則采用成組t檢驗(yàn)，若方差不齊則采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)果與分析

2.1?兩組COVID-19患者的一般情況

兩組患者之間性別、年齡、吸煙、飲酒以及基礎(chǔ)疾病如高血壓、糖尿病進(jìn)行分析比較，統(tǒng)計(jì)學(xué)上并無(wú)明顯差異（P>0.05）。但從數(shù)據(jù)上可以看到，本研究納入的重型新型冠狀病毒肺炎患者的年齡偏大，平均值在65歲以上，并且70歲以上患者超過(guò)半數(shù)，這與Chen等[15]所納入的患者平均年齡55.5歲有所偏高，同時(shí)也提出半數(shù)患者有慢性基礎(chǔ)疾病，男性多于女性等人群特征，這與本研究納入的對(duì)象相符合，本研究納入的對(duì)象伴有基礎(chǔ)疾病的比例非常高，其中伴有高血壓的患者占70.83%、伴有糖尿病的患者占25%（表1）。

2.2?兩組COVID-19患者營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)改善情況

由表2可知，兩組患者在入院時(shí)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)均有一定程度的下降，其中，BMI及營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)之間并無(wú)明顯差異，但TP、ALB、PAB、TRF、HB、LYM等均較正常范圍有明顯下降，在不同種類的ONS后，營(yíng)養(yǎng)狀況較2周前均有一定的改善，但實(shí)驗(yàn)組即口服小分子肽產(chǎn)品的患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)改善較對(duì)照組更為明顯，表現(xiàn)在血漿TP、ALB、PAB、TRF、HB和LYM的上升幅度更大（P<0.05）。LYM可以作為營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)的內(nèi)容之一[16]，同時(shí)與天然免疫呈現(xiàn)高度相關(guān)性[17]，LYM減少作為新型冠狀病毒肺炎的主要特征之一[13-14]，能夠提示患者營(yíng)養(yǎng)狀況改善的同時(shí)，機(jī)體免疫情況的改善。

2.3?兩組COVID-19患者炎癥指標(biāo)改善情況

COVID-19患者的炎癥指標(biāo)出現(xiàn)顯著升高[18]，本研究對(duì)象的C反應(yīng)蛋白、IL-6以及降鈣素原出現(xiàn)明顯的上升，而在進(jìn)行2周的臨床治療及營(yíng)養(yǎng)支持后，患者的炎癥水平有明顯的下降趨勢(shì)，提示患者病情出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，小分子肽ONS的患者較均衡全營(yíng)養(yǎng)素ONS的患者機(jī)體炎癥水平改善更為顯著（表3）。

2.4?兩組COVID-19患者血?dú)夥治鲋笜?biāo)情況

新型冠狀病毒肺炎的重癥患者有明顯的呼吸窘迫癥狀，患者出現(xiàn)氣促（RR≥30次/min），OI降低后，在進(jìn)行規(guī)范化的臨床治療后并且不同ONS后，兩組患者的血?dú)夥治鼋Y(jié)果均有一定程度的改善，小分子肽ONS的患者表現(xiàn)在血?dú)庵笜?biāo)上能夠顯著降低患者動(dòng)脈血二氧化碳分壓，提高血脈血氧分壓，有效改善患者的OI，輔助改善新型冠狀病毒肺炎重癥患者的肺換氣功能（表4）。

3?結(jié)論

新型冠狀病毒肺炎作為目前全球性的突發(fā)公共衛(wèi)生事件，不僅對(duì)人們生命健康造成嚴(yán)重威脅，還對(duì)國(guó)家和社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來(lái)重創(chuàng)。目前疫情的巨大影響，給國(guó)際公共衛(wèi)生體系和世界經(jīng)濟(jì)造成巨大破壞 [19]。現(xiàn)有證據(jù)表明，快速?gòu)?fù)制的SARS-CoV-2大量感染上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)還會(huì)入侵淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，被感染的細(xì)胞凋亡后致使血管通透性增加，誘導(dǎo)炎癥因子的大量釋放，進(jìn)而造成了免疫系統(tǒng)的損傷以及并發(fā)癥的發(fā)生 [20]。因此在進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持的時(shí)候，不僅要考慮減輕患者肺部通氣的負(fù)擔(dān)，還要考慮患者胃腸道功能順應(yīng)性降低的問(wèn)題。而營(yíng)養(yǎng)支持的劑量、途徑、方式、時(shí)機(jī)和品種的選擇都會(huì)影響到呼吸，所以科學(xué)規(guī)范營(yíng)養(yǎng)管理不僅涉及到營(yíng)養(yǎng)方面，也對(duì)呼吸系統(tǒng)的優(yōu)化具有促進(jìn)作用 [21]。本研究基于COVID-19重型患者呼吸功能受限后、存在經(jīng)口攝入不足的情況下，如何進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充以改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況，以輔助臨床治療，促進(jìn)患者康復(fù)制定了營(yíng)養(yǎng)支持方案。

目前針對(duì)臨床患者出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良或者營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的情況下，ESPEN指南建議[22]，當(dāng)飲食不能滿足60%目標(biāo)能量需求3～5 d時(shí)，應(yīng)該選擇飲食+ONS [23]。ONS是營(yíng)養(yǎng)支持的重要措施之一，能夠解決營(yíng)養(yǎng)不良的問(wèn)題[24]，目前已經(jīng)被作為一種常見(jiàn)的日常飲食外營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充手段，廣泛用于一些消耗性疾病的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充。目前，典型的要素型EN營(yíng)養(yǎng)制劑和整蛋白型EN制劑在臨床實(shí)踐中都可以采用ONS途徑進(jìn)行使用，用于提供患者普通飲食之外的能量和營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充 [25]。而本研究發(fā)現(xiàn)，ONS能有效改善患者營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)，并且降低患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善血?dú)庵笜?biāo)。黎介壽 [26]院士提出，腸屏障功能的穩(wěn)定與腸粘膜功能、免疫功能、腸腔內(nèi)營(yíng)養(yǎng)等因素有關(guān)。短肽型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑與整蛋白相比更易被消化吸收[27]，可以減輕消化道吸收負(fù)擔(dān)，在為機(jī)體提供能量和蛋白質(zhì)的同時(shí)，還具有維持消化道的屏障功能 [28]。目前，小分子肽因其具有極強(qiáng)的活性和多樣性[29]、能夠直接滲透進(jìn)入細(xì)胞，參與酶的合成并且能夠改變細(xì)胞膜的通透性，達(dá)到有效吸收營(yíng)養(yǎng)和排泄毒素的功效，一定程度上還能防御病原體的入侵 [30]，并且不同來(lái)源的小分子肽的功能特性也逐漸被發(fā)現(xiàn)，海洋生物小分子肽具有抗氧化、降血壓、護(hù)膚等特性[31]，可防治血栓、高血脂、高血壓，延緩衰老，抗疲勞，提高機(jī)體免疫力 [32]。而本研究發(fā)現(xiàn)，患者口服小分子肽產(chǎn)品營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充后，較整蛋白型產(chǎn)品營(yíng)養(yǎng)狀況改善更為迅速和明顯，并且表現(xiàn)在機(jī)體炎癥水平和血?dú)夥治龅母纳?。并且根?jù)專家意見(jiàn)[13]，在早期確診感染無(wú)癥狀時(shí)，可直接增加EN 500 kcal，采用經(jīng)口或鼻飼給予，對(duì)增加抵抗力具有作用。王雨等[33]對(duì)重癥及危重癥COVID-19患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持的同時(shí)，提出患者的營(yíng)養(yǎng)狀況及能量供給方式是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程，需要我們不斷跟進(jìn)不斷調(diào)整。因此在重癥及危重癥患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)改善和病情減輕之后，是否可以繼續(xù)增加EN以增加患者抵抗力，降低復(fù)陽(yáng)概率是值得去思考和實(shí)踐的方向。

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