周玲 金鹿 王兆建

摘要：噬血細胞綜合征病因復雜，臨床表現(xiàn)和實驗室指標缺乏特征性，病死率高，早期診斷和治療十分關(guān)鍵，通過此病例，著重探討繼發(fā)性 HLH的診斷及治療方法，為長時間發(fā)熱且抗感染治療效果欠佳的患兒提供一些診療思路。

【中圖分類號】R4 ?【文獻標識碼】A ?【文章編號】1673-9026（2021）09-415-01

引言：噬血細胞綜合征是一類進展迅速、有致命風險的少見疾病。病因的診斷對治療方案的制定有重大的影響， 最終影響患者的預(yù)后及存活。該病例臨床表現(xiàn)及實驗室檢查不典型，造成了診斷困難，我們在診療過程中對于重要的檢查，要進行再次的檢查。

病例匯報

一般情況：某女性患兒，10歲，學生，因“發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大1月，發(fā)熱5天?！庇?020.03.18在我院住院治療，入院前檢查：血常規(guī)示：白細胞計數(shù)，2.05*10～9/L，紅細胞計數(shù)，4.82*10"12/L，血紅蛋白，134 g/L，血小板計數(shù)，79*10～9/L ，胸部CT示：左肺上葉后基底段混合磨玻璃結(jié)節(jié)，直徑約4.4mm，余目前未見明顯異常，入院前給予“阿莫西林、頭孢地尼、四季抗病毒、血復升及氨酚麻美”等藥物治療效果欠佳，初步診斷：發(fā)熱原因待查。

入院后：查體：T 37.0℃，P 94次/分，R 22次/分，W 30Kg神志清.精神反應(yīng)一般.右側(cè)頸部可觸及兩枚查豆大小腫大淋巴結(jié)，質(zhì)地硬，有觸痛，活動可，與周圍組織無粘連。余查體無特殊。完善相關(guān)檢查：肝功能：谷草轉(zhuǎn)氨酶，388UL，谷草轉(zhuǎn)氨酶428UL，降鈣素原：降鈣素原測定，0.50ng/ml; 血培養(yǎng)提示：革蘭氏陽性球菌感染，核醫(yī)學貧血類檢查：鐵蛋白，641.42mg/mL EB病毒 DKA測定陰性;新型冠狀病毒肺炎核酸檢測：陰性。

骨髓涂片

1.未見明顯異常細胞

2.繼發(fā)性粒細胞減少

3.觀察全片可見少量巨噬細胞及嗜血細胞

治療經(jīng)過：

2020年3月18日給予“頭孢他啶、單磷酸阿糖腺苷” 19日給予“還原性谷胱甘肽、肌苷”保肝治療，23日更換抗生素為頭孢哌酮舒巴坦，加用“靜脈人免疫球蛋白”治療，24日加用甲潑尼龍300mg沖擊治療，25日更換抗生素為利奈唑胺，體溫趨于平穩(wěn)，29日甲潑尼松減量40mg，4月1日改為口服“醋酸潑尼松”60mg，6日出院。

討論

噬血細胞淋巴組織細胞增生癥（HLH）最早于1952年被描述，是一種全身性炎癥綜合征，其特征是實體器官中組織細胞的無節(jié)制增殖和細胞水平的免疫失調(diào)刺激的血細胞的快速吞噬。[1]它似于過度的反應(yīng)性炎癥，且病因比較復雜，繼發(fā)性噬血細胞綜合征發(fā)病率高于原發(fā)性噬血細胞綜合征，發(fā)病機制主要是因為機體細胞免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)失控，產(chǎn)生大量的淋巴細胞因子，導致凝血功能障礙、高脂血癥、肝功能損傷和發(fā)燒等等，另外組織巨噬細胞增殖活化，還會加重高細胞因子血癥，一直骨髓造血，導致全血細胞減少。[2] HLH作為一種嚴重威脅患兒生命的臨床綜合征，所以必須保持高度警惕，特別是在機體本身存在某些臨床疾病的情況下，例如風濕病、感染、腫瘤及免疫抑制狀態(tài)等，容易被原發(fā)疾病掩蓋或干擾，給臨床上帶來診斷與鑒別診斷上的困難。[3]

診斷是治療的方向，該病例臨床表現(xiàn)及實驗室檢查不典型，造成了診斷困難，而膿毒癥也可使以過度炎癥反應(yīng)而后轉(zhuǎn)為免疫抑制狀態(tài)為特征，目前臨床上仍無特異性診斷標準?？沙霈F(xiàn)發(fā)熱、肝脾腫大、白細胞計數(shù)降低、鐵蛋白升高、肝酶升高等，但在膿毒癥晚期，由于NK細胞功能衰竭、細胞毒作用受損，使上述下調(diào)機制出現(xiàn)障礙，CD8+T細胞、卟1淋巴細胞、巨噬細胞異常增多、活化，促炎反應(yīng)不能及時終止，使膿毒癥進一步發(fā)展為HLH。[4]

HLH-2004方案是公認的治療方案，米用地塞米松、免疫球蛋白、依托泊苷等，抑制過度炎癥反應(yīng)和系統(tǒng)衰竭。該方案治療第1～8周采用誘導治療，持續(xù)治療為地塞米松聯(lián)合依托泊苷加環(huán)孢素，誘導治療結(jié)束后需維持治療32周。[5]本例病例主要以“人免疫球蛋白、甲潑尼松等對癥”治療，由于該疾病由感染引起的膿毒癥，從而導致HLH的發(fā)生。而依托泊苷對肝腎功能損害的患者及合并感染的患者存在禁忌，故沒有在本病例中使用。

相關(guān)文獻中報道：干擾素（IFN）-r在 HPS 的發(fā)病機制中扮演重要角色，被認為在治療 HPS領(lǐng)域具有很好的應(yīng)用前景。同時HPS治療中也在嘗試一些細胞因子的靶向生物制劑，如腫瘤壞死因子。[5]也可以作為今后治療HLH的手段。

總結(jié)：HLH 病情兇險，病死率高，近幾十年來隨著對HLH的認識及診斷水平的提高，發(fā)病率明顯上升。早期識別、早期診斷、早期治療是提高HLH 生存率的關(guān)鍵， 必須要注意的是，HLH與其他疾?。ㄈ鏓B病毒感染、風濕病、膿毒癥及腫瘤）的聯(lián)系與區(qū)別，這是一個和各臨床兒科醫(yī)生應(yīng)該學習掌握的，學以致用才能更好地服務(wù)臨床。

參考文獻：

[1] Morgan J M， Bachim A， Cruz A T， et al. Screening for hemophagocytic lymphohistiocytosis in child abuse evaluations： Twelve years of data[J]. Child Abuse & Neglect， 2021， 113： 104944.

[2] 王靜，王珍珍，樊鵬. 兒童繼發(fā)性噬血細胞綜合征的臨床特征及預(yù)后分析[J]. 中國保健營養(yǎng)， 2020， 30（4）： 326-327.

[3] 張垚，湯永民. 兒童噬血細胞綜合征的研究進展[J]. 中國小兒血液與腫瘤雜志， 2020， 25（2）： 112-117.

[4] 楊穎，李志剛，王天有. 兒童噬血細胞綜合征與膿毒癥免疫學發(fā)病機制的研究進展[J]. 中國小兒血液與腫瘤雜志， 2018， 23（05）： 279-281.

[5] 張婷. 噬血細胞綜合征治療進展[J]. 醫(yī)學信息， 2019， 32（22）： 46-48.

作者簡介：金鹿，住院醫(yī)師，青海大學附屬醫(yī)院在職研究生，西寧市第一人民醫(yī)院兒科

通訊作者：周玲，主任醫(yī)師，碩士生導師，青海大學附屬醫(yī)院兒科，研究方向：小兒風濕免疫疾病