陳林娜 陳穎慶 鄧阿黎

[摘要]目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)補(bǔ)腎活血法聯(lián)合人工周期治療中重度宮腔粘連的有效性。方法計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Embase、Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)有關(guān)補(bǔ)腎活血法聯(lián)合人工周期治療中重度宮腔粘連的所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），檢索時(shí)限為建庫(kù)至2021年3月。采用軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行 meta 分析。結(jié)果共納入20篇，meta 分析結(jié)果顯示，觀察組臨床有效率[RR=1.23，95%CI （1.16，1.30），P <0.00001]、妊娠率[RR=1.97，95%CI （1.56，2.48），P <0.00001]、臨床月經(jīng)有效率[RR=1.28，95%CI （1.12，1.46），P=0.0004]、子宮內(nèi)膜厚度[MD=1.07，95%CI （0.53，1.62），P <0.0001]、術(shù)后再粘連率[RR=0.28，95%CI（0.09，0.83）， P=0.02]、宮腔粘連評(píng)分[SMD =-1.04，95%CI （-1.64，-0.44），P=0.00047]優(yōu)于對(duì)照組。結(jié)論補(bǔ)腎活血法聯(lián)合人工周期治療中重度宮腔粘連效果優(yōu)于單用人工周期治療。

[關(guān)鍵詞]宮腔粘連;補(bǔ)腎活血;中重度; meta 分析

[中圖分類(lèi)號(hào)] R711 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? [文章編號(hào)]2095-0616（2021）22-0043-06

Meta-analysis of the method of tonifying kidney and activating blood circulation combined with artificial cycle in treatment of moderate and severe intrauterine adhesions

CHENLinna1CHENYingqing1DENGAli2

1.Hubei University of Chinese Medicine， Hubei， Wuhan 430061， China;2.Department of Obstetrics and Gynecology， Hubei Provincial Hospital Affiliated to Hubei University of Chinese Medicine， Hubei， Wuhan 430061， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the effectiveness of tonifying kidney and activating blood circulation combined with artificial cycle in treating moderate and severe intrauterine adhesions （IUA）. Methods All randomized controlled trials （RCTs） related to kidney-tonifying and blood-activating therapy combined with artificial cycle for moderate and severe IUA were searched by computer from Pubmed， Embase， Cochrane Library， CBM， CNKI， VIP， Wanfang， etc. The searching time was from the establishment of the database to March 2021. Meta-analysis of data was carried out by software. Results A total of 20 articles were included. Meta-analysis showed that the clinical effective rate （RR=1.23， 95%CI[1.16，1.30]， P <0.00001）， pregnancy rate （RR=1.97， 95%CI[1.56，2.48]， P <0.00001）， effective rate of clinical menstruation （RR=1.28， 95%CI[1.12，1.46]， P=0.0004）， endometrial thickness （MD=1.07， 95%CI[0.53，1.62]， P <0.0001）， postoperative re-adhesion rate （RR=0.28， 95%CI[0.09，0.83]，P=0.02）， intrauterine adhesion score （SMD=-1.04， 95%CI[-1.64，-0.44]， P=0.00047） of the observation group were better than those in the control group. Conclusion The effect of tonifying kidney and activating blood circulation combined with artificial cycle is better than that of artificial cycle alone in treating moderate and severe IUA.

[Key words] Intrauterine adhesion; Tonifying kidney and activating blood circulation; Moderate and severe; Meta-analysis

宮腔粘連（intrauterine adhesions， IUA）是任何能直接造成子宮內(nèi)膜基底層受損的生理或病理因素，創(chuàng)傷、炎癥等臨床常見(jiàn)，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜基底層受損、子宮內(nèi)膜修復(fù)障礙，進(jìn)而導(dǎo)致宮腔或?qū)m頸管完全或部分阻塞、粘連，臨床表現(xiàn)為閉經(jīng)或月經(jīng)量少、周期性下腹痛、不孕、流產(chǎn)等[1]?，F(xiàn)階段，臨床治療 IUA 多選用宮腔鏡下剝離術(shù)（TCRA）聯(lián)合藥物治療方案，但療效并不理想，特別是中重度的 IUA 復(fù)發(fā)率明顯較高[2]。近年來(lái)不少文獻(xiàn)報(bào)道中醫(yī)補(bǔ)腎活血法治療 IUA 效果顯著，因此本研究就目前中重度 IUA 術(shù)后應(yīng)用補(bǔ)腎活血方治療中重度 IUA 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）進(jìn)行 meta 分析，探討TCRA 術(shù)后的藥物輔助治療效果，為臨床提供參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對(duì)照，語(yǔ)種為中文和英文;②符合宮腔粘連診斷標(biāo)準(zhǔn)，粘連程度為中重度，且均行 TCRA 治療;③觀察組為 TCRA 術(shù)后予以補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合人工周期治療，對(duì)照組予人工周期治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機(jī)對(duì)照或中、英文文獻(xiàn);②綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等;③結(jié)局指標(biāo)不一致或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);④觀察組非補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合人工周期治療，對(duì)照組非人工周期治療的文獻(xiàn);⑤不符合宮腔粘連診斷標(biāo)準(zhǔn)，或?qū)m腔粘連程度非中重度的文獻(xiàn)，或未行 TCRA 治療。

1.2觀察指標(biāo)

臨床有效率、宮腔粘連評(píng)分、妊娠率、再粘連率、臨床月經(jīng)有效率、子宮內(nèi)膜厚度。

1.3數(shù)據(jù)來(lái)源與檢索策略

本研究以計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)，包括Pubmed、 Embase、Cochrane Library;中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括 CBM、 CNKI、VIP、萬(wàn)方等。檢索時(shí)間限定為建庫(kù)至2021年3月。英文檢索詞為 integrated Chinese-Western medicine therapy、combination of Chinese and western? medicine、TCM、Chinese medicine、intrauterine adhesions、RCTs;中文檢索詞為中藥、中西醫(yī)結(jié)合、宮腔粘連、隨機(jī)對(duì)照等。

1.4文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立查找文獻(xiàn)，并根據(jù)設(shè)定的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)格篩選及數(shù)據(jù)提取，再交叉核對(duì)。采用 Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。若過(guò)程中出現(xiàn)分歧，由第三方裁決。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。繪制相應(yīng)的森林圖;二分類(lèi)變量采用相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（ RR）及其95%可信區(qū)間（CI）作為效應(yīng)指標(biāo)統(tǒng)計(jì)量;連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)偏差（SMD）、加權(quán)平均偏差（MD）及其95%CI 為療效分析統(tǒng)計(jì)量。若 P ≤0.05則認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，反之可認(rèn)為差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)納入文獻(xiàn)結(jié)果用χ2檢驗(yàn)和 I2檢驗(yàn)判斷異質(zhì)性的大小，若各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較?。?P ≥0.1， I2<50%），則采用固定效應(yīng)模型;若統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性顯著（ P <0.1，I2>50%），則采取亞組分析或敏感性分析探究其異質(zhì)性可能來(lái)源，并根據(jù)分析結(jié)果選用適合的效應(yīng)模型。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選流程

共檢索文獻(xiàn)1072篇，其中 CBM 387篇， CNKI 396篇， VIP 91篇，萬(wàn)方198篇，其余數(shù)據(jù)庫(kù)0篇，查重后剩余767篇，第一輪閱讀標(biāo)題和摘要?jiǎng)h除705篇，剩余62篇;第二輪刪除非 RCT、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)或不吻合文獻(xiàn)、結(jié)局指標(biāo)不一致文獻(xiàn)42篇。最終納入20篇。

2.2納入研究的基本特征

20篇研究共有1449例中重度 IUA 患者，其中觀察組725例，術(shù)后均予以補(bǔ)腎活血法聯(lián)合人工周期進(jìn)行干預(yù);對(duì)照組724例，術(shù)后予以人工周期干預(yù)。見(jiàn)表1。

2.3納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用 Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)納入的研究進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估，納入研究總體的方法學(xué)質(zhì)量不高，但20篇研究風(fēng)險(xiǎn)偏倚的情況均在可接受范圍內(nèi)，可行 meta 分析。見(jiàn)圖1。

2.4 meta分析結(jié)果

2.4.1臨床有效率有12個(gè)研究納入比較，其異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果 I2=47%， Q 檢驗(yàn) P=0.03<0.1，提示具有異質(zhì)性，進(jìn)行敏感性分析后，發(fā)現(xiàn)兩篇[15，17]對(duì)異質(zhì)性影響較大。去掉后顯示研究間幾乎不存在異質(zhì)性（I2=0%<50%，P=0.44>0.1），遂采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析示觀察組的臨床有效率高于對(duì)照組[RR=1.23，95%CI （1.16，1.30），P <0.00001]，見(jiàn)圖2。

2.4.2術(shù)后宮腔粘連評(píng)分共12個(gè)研究報(bào)道，其異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果 P <0.00001， I2=93%，因異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 meta 分析示，觀察組患者宮腔粘連評(píng)分低于對(duì)照組[SMD =-1.04，95%CI （-1.64，-0.44），P=0.00047]。

異質(zhì)性較大 ， 猜測(cè)為宮腔粘連評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)不同所致，因此根據(jù)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)不同進(jìn)行亞組分析。分析中發(fā)現(xiàn)，以美國(guó)生殖協(xié)會(huì)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)一組在去掉一篇[21]后，每組異質(zhì)性均較小或無(wú)異質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，①美國(guó)生殖協(xié)會(huì)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：觀察組宮腔粘連評(píng)分低于對(duì)照組[MD =-1.30，95%CI （-1.72，-0.88）， d <0.00001]。②宮腔粘連臨床診療專(zhuān)家共識(shí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：觀察組宮腔粘連評(píng)分同樣低于對(duì)照組[MD =-2.20，95%CI （-2.20，-1.83）， d <0.00001]。③其他評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：2項(xiàng)研究為其他類(lèi)型的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，異質(zhì)性檢驗(yàn) I2=22%， Q 檢驗(yàn) d=0.24，異質(zhì)性較小，結(jié)果同前兩組[MD =-0.55，95%CI （-0.62，-0.47），d <0.00001]，見(jiàn)圖3。 2.4.3術(shù)后妊娠率共8個(gè)研究對(duì)術(shù)后妊娠率進(jìn)行了報(bào)道，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果 d=0.98，I2=0，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果提示觀察組的術(shù)后妊娠率高于對(duì)照組[RR=1.97，95%CI （1.56，2.48），d <0.00001]，見(jiàn)圖4。

2.4.4術(shù)后再粘連率有3篇文章報(bào)道了再粘連率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果 d=0.05，I2=68%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果提示觀察組的術(shù)后再粘連率低于對(duì)照組[RR=0.28，95%CI （0.09，0.83），d=0.02]，中西醫(yī)結(jié)合治療組能夠降低宮腔再粘連的發(fā)生，見(jiàn)圖5。

2.4.5臨床月經(jīng)有效率共有4篇文章報(bào)道了月經(jīng)有效率，經(jīng)檢驗(yàn)各研究間無(wú)異質(zhì)性（d=0.58， I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，觀察組臨床月經(jīng)有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.28，95%CI （1.12，1.46），P=0.0004]，見(jiàn)圖6。2.4.6子宮內(nèi)膜厚度共納入14篇研究報(bào)道了子宮內(nèi)膜厚度情況，且均報(bào)道了治療前及治療后子宮內(nèi)膜厚度，其中一篇[14]治療后較治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故予以排除。對(duì)納入的剩余13篇治療后子宮內(nèi)膜厚度進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（ P <0.00001， I2=96%），異質(zhì)性大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 meta 分析。結(jié)果顯示，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組的子宮內(nèi)膜厚度在術(shù)后較對(duì)照組厚，恢復(fù)較好[MD=1.07，95%CI （0.53，1.62），P <0.0001]，見(jiàn)圖7。

3討論

3.1臨床療效分析

根據(jù)以上的分析結(jié)果，在 TCRA 術(shù)后予以人工周期等常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎活血方藥在提高宮腔粘連治療的臨床有效率、妊娠率、月經(jīng)恢復(fù)率，增加子宮內(nèi)膜厚度，降低流產(chǎn)率、再粘連率及宮腔粘連的評(píng)分，均有一定的改善作用。

3.2對(duì)未來(lái)研究的啟示

臨床上 IUA 的發(fā)生原因主要與宮內(nèi)創(chuàng)傷性操作有關(guān)，如人工流產(chǎn)術(shù)、清宮術(shù)、腫瘤切除術(shù)、宮內(nèi)植入節(jié)育器等。TCRA 是 IUA 的首選治療，但單純 TCRA 術(shù)后再粘連率高，在中重度患者中高達(dá)21.6%～62.5%[23]。因此術(shù)后輔助治療是臨床療效的關(guān)鍵，臨床常用的術(shù)后輔助綜合治療方法多樣，如應(yīng)用激素類(lèi)藥物、血管擴(kuò)張劑、物理屏障、干細(xì)胞修復(fù)內(nèi)膜等，但高雌激素環(huán)境促進(jìn)子宮內(nèi)膜纖維化、抑制排卵;物理屏障易引起局部炎癥反應(yīng);血管擴(kuò)張劑臨床報(bào)道較少;干細(xì)胞治療基本處于動(dòng)物試驗(yàn)階段[24]。

中國(guó)古代文獻(xiàn)雖未提及 IUA 這一說(shuō)法，但通過(guò)臨床表現(xiàn)，可將本病歸屬于“月經(jīng)過(guò)少”“腹痛”“不孕”等范疇。現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為 IUA 是由于各種宮腔操作耗氣傷血，損傷腎氣，則內(nèi)膜生化無(wú)源故月經(jīng)量少、閉經(jīng);再則宮腔受損，瘀血從生，瘀滯于體內(nèi)又可損傷胞脈，繼而損傷腎之陰陽(yáng)，使沖任氣血失調(diào)，二者互為影響，導(dǎo)致不孕、腹痛等臨床諸癥，因此腎虛血瘀是IUA的主要病因病機(jī)[25]。故中醫(yī)在治療該病時(shí)從解決腎虛血瘀入手，采用補(bǔ)腎、活血化瘀相結(jié)合的方式治療本病。使腎精充盛，肝血得養(yǎng)，氣血通調(diào)，瘀血得去，粘連得解，諸癥得消。

綜上所述，本研究證實(shí)補(bǔ)腎活血方藥治療 IUA 有一定的療效，但由于以上研究方法學(xué)質(zhì)量不高，樣本量偏少等問(wèn)題，對(duì)于該結(jié)果不可盲目自信。未來(lái)在研究過(guò)程中還需進(jìn)一步開(kāi)展更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、實(shí)施管理科學(xué)、結(jié)局報(bào)告豐富的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以獲得更高質(zhì)量的科學(xué)證據(jù)。

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（收稿日期：2021-07-02）