AIDA研究新進展

趙鑫 張茂森 郭慧芳

【摘要】體軸發(fā)育抑制因子（Axin）相互作用和背側(cè)發(fā)育相關(guān)蛋白（AIDA）具有多種生物學活性，廣泛表達于各組織的不同生長發(fā)育時段。AIDA可通過破環(huán)Axin的同二聚體化減少胚胎背側(cè)化程度，最終影響胚胎發(fā)育過程中體軸的確定；AIDA還可以促進TAG合成相關(guān)的酶類降解以減少腸粘膜上皮細胞對脂類的吸收。

【關(guān)鍵詞】AIDA；體軸確定；三酰甘油

[中圖分類號]Q74 [文獻標識碼]A [文章編號]2096-5249（2021）07-0197-02

Research Progress on AIDA

ZHAO Xin1， ZHANG Mao-Sen1， GUO Hui-Fang2*（1. School of public health， Xian Medical University， Xian Shaanxi 710021， China； 2. Shaanxi Key Laboratory of Brain Disorders & School of Basic Medical Science， Xian Medical University， Xian Shaanxi 710021， China）

[Abstract] AIDA is expressed in various tissues and at different growth stages， which has many biological activities. Firstly， AIDA reduces the degree of embryo dorsalization by breaking the homodimerization of Axin， and finally affects the determination of body axis during embryo development. In addition， AIDA can promote the degradation of enzymes related to TAG synthesis to reduce lipid absorption.

[Key words] AIDA， determination of body axis， triacylglycerol

體軸發(fā)育抑制因子（axis formation inhibitor， Axin）相互作用和背側(cè)發(fā)育相關(guān)蛋白（Axin interactor， dorsalizationassociated protein， AIDA）由Yanning Rui等在2007年首先鑒定和命名，它可以與Axin相互作用，通過JNK信號通路促進胚胎腹部的形成，但具體分子生物學機制尚不完全明確。新的研究發(fā)現(xiàn)AIDA還是一種“浪費基因”蛋白，該蛋白促使哺乳動物在面對充足營養(yǎng)時主動限制營養(yǎng)的攝取以防止機體過度肥胖。

1 AIDA的生物學特征

1.1 AIDA的分子結(jié)構(gòu) 人類AIDA編碼基因位于染色體1q41，包含10個外顯子，其編碼的蛋白質(zhì)由306個氨基酸殘基組成，分子質(zhì)量為34.8KD，呈弱酸性。AIDA蛋白具有兩個活性結(jié)構(gòu)域。AIDA-C端由第153位亮氨酸殘基到第306位的纈氨酸殘基構(gòu)成，該結(jié)構(gòu)域?qū)儆贑2家族[1]。C2家族結(jié)構(gòu)域的生物學活性與磷脂相關(guān)，可分為依賴Ca2+和不依賴Ca2+兩種，參與細胞信號轉(zhuǎn)導以及囊泡運輸?shù)冗^程[2]。AIDA-C端不依賴Ca2+，且為II型拓撲結(jié)構(gòu)，主要包含與Axin蛋白相互作用的結(jié)構(gòu)。AIDA-N端由第1位絲氨酸殘基到第153位組氨酸殘基構(gòu)成，該結(jié)構(gòu)域包含四個α螺旋束，經(jīng)推測該部分可能是細胞骨架相關(guān)蛋白，不與磷脂類產(chǎn)生相互作用。

1.2 AIDA的組織分布 在人胚胎發(fā)育過程中，AIDA在心臟、小腸、胃等組織中表達量隨成長周期增加而逐漸增加。AIDA在成年人多種組織中廣泛表達。不僅如此，AIDA在黑猩猩、小鼠、牛、狗、斑馬魚等物種中的表達也是相對保守的。

2 AIDA的生物學功能

2.1影響生物體體軸確立 脊椎動物發(fā)育中確定生物體體軸方位這一過程至關(guān)重要，其中Wnt（wingless and integration-1）β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號通路和c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase， JNK）信號通路發(fā)揮了重要的作用。Axin和β-catenin是Wnt信號通路中的重要分子，普遍存在于生物體內(nèi)，參與胚胎發(fā)育、細胞凋亡、細胞能量代謝等眾多生理過程，尤其在體軸確立中起到重要作用[3]。Axin可通過與β-catenin形成復合體以促進β-catenin的降解，最終促進腹部化，也即Axin通過抑制Wnt信號通路發(fā)揮其在背-腹確立方面的作用[4， 5]。

AIDA最重要的生理功能是通過JNK信號通路參與生物體胚胎發(fā)育中體軸的確立，具有促進腹部形成的作用。有趣的是，Axin在此過程中依然作為關(guān)鍵分子發(fā)揮了巨大的作用，Yanning Rui等人在斑馬魚實驗研究中發(fā)現(xiàn)，當Axin結(jié)構(gòu)正常時，會導致胚胎正常背部化；而當Axin結(jié)構(gòu)中缺失促分裂原激活的蛋白激酶的激酶（MAPK/ ERK Kinase Kinase 1， MEKK1）結(jié)合位點時，Axin無法激活JNK信號，進一步引起胚胎腹部化[6]。這些結(jié)果說明Axin可以通過JNK信號通路促進背軸的形成，該功能依賴于MEKK1。進一步研究表明，在Axin誘導的胚胎背側(cè)化中，Axin與MEKK1或MEKK4形成復合物，MKK4/7進一步激活JNK，也即Axin通過JNK信號通路對控制胚胎發(fā)育的背側(cè)化基因進行調(diào)控[7-8]。AIDA可強烈抑制Axin誘導的JNK激活過程，反之，若Axin結(jié)構(gòu)中缺少與AIDA結(jié)合的位點時，AIDA則不會抑制JNK激活。Zheng等人研究發(fā)現(xiàn)其機制可能是AIDA蛋白氨基酸殘基282-285與Axin蛋白氨基酸殘基730-753組成的表位介導的靜電相互作用導致AIDA與Axin結(jié)合，并且其結(jié)合優(yōu)先度高于MEKK1，在此過程中同時還需要AIDA蛋白氨基酸殘基276-277與磷脂結(jié)合，這兩種結(jié)合共同破環(huán)了Axin的同二聚體化，進而抑制Axin介導的JNK信號通路活化[9]。后續(xù)研究也證明了這一點，給胚胎細胞注射300 pg AIDA mRNA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)背部標記表達減少，但腹部標記表達增加。

總之，以上研究表明AIDA可通過結(jié)合Axin破環(huán)其二聚體結(jié)構(gòu)，最終減少胚胎背側(cè)化程度，以至影響生命體的生長發(fā)育。

2.2選擇性下調(diào)脂肪合成酶含量 脂肪儲存效率的一個決定性因素是腸道對于脂肪的吸收效率，小腸中三酰甘油合成酶的濃度又會影響到脂肪吸收效率[10]。Luo H等人研究發(fā)現(xiàn)AIDA基因敲除的小鼠表現(xiàn)出嚴重的肥胖癥，且這些基因敲除小鼠血清中甘油三酯含量以及脂肪組織的質(zhì)量均高于對照組，這些小鼠體重增加的原因是腸道內(nèi)脂肪酸再酯化程度和甘油三酯含量大幅增加，而不是由于能量消耗不同而引起的。所以AIDA基因敲除的小鼠脂肪吸收率更高以至能量供應過剩，最終導致脂肪堆積[11]。Luo H等人進一步的研究發(fā)現(xiàn)AIDA可通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白降解系統(tǒng)（ER-associated protein degradation， ERAD）減少三酰甘油（triacylglycerol， TAG）合成酶的含量，包含甘油-3-磷酸?；D(zhuǎn)移酶（Glycerol-3-Phosphate Acyltransferase 3， GPAT3）、單?；视娃D(zhuǎn)移酶（Monoacylglycerol-O-acyltransferase 2， MOGAT2）和二酯酰甘油?；D(zhuǎn)移酶（Diacylglycerol Acyltransferase 2， DGAT2）。同時研究發(fā)現(xiàn)AIDA與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum ， ER）具有共定位現(xiàn)象，而E3-連接酶HMG-CoA還原酶（The HMG-CoA reductase degradation protein 1，HRD1）可靶向GPAT3、MOGAT2和DGAT2并促進其降解，AIDA可促進這一過程的發(fā)生并最終導致TAG合成相關(guān)的酶類降解。也就是說AIDA通過ERAD選擇性下調(diào)脂肪合成酶含量，以下調(diào)機體對于脂肪的吸收效率。AIDA在能量代謝或者其他的方面的重要作用尚需進一步研究。

3 展望

隨著研究不斷深入，AIDA越來越多的生物學功能被發(fā)現(xiàn)。目前，研究較多的是AIDA在胚胎發(fā)育過程中與JNK信號通路的深層次聯(lián)系，已知AIDA可以調(diào)節(jié)Axin的濃度的分子，但其確切的調(diào)節(jié)作用機制尚不完全明確。其次，AIDA蛋白可介導ERAD系統(tǒng)活化，這可能是防治肥胖這一社會問題的潛在作用機制，因為隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展，肥胖已經(jīng)成為威脅健康的主要疾病之一[12]，且近年來肥胖群體不斷增長而且發(fā)病時間逐漸有年輕化的趨勢[13]?？傊?，AIDA功能復雜且重要但機制尚不明確，這些問題有待進一步闡明，為生命科學的發(fā)展提出新的方向！

參考文獻

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基金項目：陜西省大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃項目（編號：201825048）；西安醫(yī)學院大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃項目（編號：2018DC-48）.

*通信作者：郭慧芳（1979-），女，博士，副教授，研究方向為免疫介導的疾病機理研究。E-mail：huifangguo99@hotmail.com