劉玥,李永平
(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科,鄭州 450052;2.中山大學(xué)中山眼科中心,中山大學(xué)眼科學(xué)國家重點實驗室,廣州 510060)
視網(wǎng)膜母細胞瘤(retinoblastoma,RB)是常見的兒童惡性腫瘤,早期發(fā)現(xiàn)、早期治療可以獲得良好的療效[1]。RB的診斷依據(jù)包括患者年齡、視網(wǎng)膜占位、B超發(fā)現(xiàn)強光斑、聲學(xué)衰減[2]和CT發(fā)現(xiàn)鈣化斑[3]等。盡管RB的鈣化灶有臨床特異性,但仍有將近3%的RB患者沒有鈣化灶[4],另外同為白瞳癥的Coats病在CT上也會出現(xiàn)不典型的鈣化影[5],這些都增加了診斷的難度。上世紀RB的診斷主要依靠臨床特征和影像學(xué)檢查,誤診率將近20%[6-7]。隨著臨床經(jīng)驗的積累和技術(shù)的進步,國內(nèi)外對RB的認識逐漸加深,誤診率逐年降低,2014年Chawla在280個RB患者中僅發(fā)現(xiàn)4例誤診[8]。但考慮到RB的發(fā)病率,誤診患者的絕對數(shù)量依然可觀,RB的基因檢測技術(shù)、高通量測序技術(shù)、房水cf DNA和羊水DNA分析技術(shù)等尚不成熟[1],細針穿刺、組織活檢有可能增加腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。因此,總結(jié)RB誤診病例的臨床特點,盡可能降低誤診率仍是當前眼科醫(yī)生需要重點開展的工作。國內(nèi)關(guān)于RB誤診的報道并不少見,但多為病例報告,缺乏基于大樣本的誤診率分析,也缺乏對誤診病例臨床和病理共性的總結(jié)。本研究以近20年中山大學(xué)中山眼科中心病理庫存放的與RB相關(guān)的病理標本為基礎(chǔ),利用大樣本分析RB的誤診率,總結(jié)誤診病例的臨床、病理特點和鑒別要點。
回顧分析2003年1月至2018年12月中山眼科中心病理庫中存放的眼球標本,挑選臨床及病理資料完備且術(shù)前臨床診斷或者術(shù)后病理診斷二者中至少一項為RB的標本。比對臨床診斷與術(shù)后病理診斷,篩選出診斷不一致病例列為誤診病例。本研究遵循《赫爾辛基宣言》,符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則,獲得了中山眼科中心醫(yī)學(xué)倫理委員會批準,豁免患者簽署知情同意書。納入標準:1)病理診斷與臨床診斷不一致;2)病理診斷或者臨床診斷必須有一個是RB;3)雙眼球摘除患者選取首先手術(shù)眼的數(shù)據(jù)納入統(tǒng)計。
按照0~2歲;>2~4歲;>4歲分為三組,對比不同年齡組患者的誤診率。
調(diào)閱納入病例的臨床資料,統(tǒng)計患者的年齡、性別、主訴、發(fā)病經(jīng)過、臨床體征及癥狀、輔助檢查結(jié)果等臨床信息,并重新閱讀病理切片,總結(jié)其臨床特點、影像學(xué)和病理學(xué)特征。
應(yīng)用SPSS 18.0軟件包,對于符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差()表示。比較誤診患者平均年齡是否與總體發(fā)病年齡一致,采用單樣本t檢驗;比較不同年齡組間誤診率采用卡方檢驗;不同誤診類型間年齡比較采用獨立樣本t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
共有臨床、病理診斷與RB 相關(guān)標本563 例(577眼),年齡(2.46±2.17)歲,其中雙眼RB患者共62例,所有雙眼患者中14例行雙眼球摘除,其余48例單眼摘除,另外一眼行保眼治療。納入研究范圍的誤診病例除1例三側(cè)RB外,均為單眼患者,且所有誤診病例均為單眼球摘除,合計誤診病例22例(22眼),占所有病例的3.91%。誤診病例年齡(8.25±6.93)歲,與樣本總體平均年齡相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.919,P=0.001)。從低齡到高齡,三組患兒分別誤診5例(5眼,1.54%),5例(5眼,2.72%)和12例(12眼,21.82%),誤診率組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=52.505,P<0.001),尤其是>4歲組,誤診率遠高于其他年齡組患兒(圖1)。
誤診病例按照臨床診斷和病理診斷之間的關(guān)系可分為RB-Coats組,12例(12眼);RB-其他腫瘤組,5例(5眼);RB-眼內(nèi)炎組5例(5眼),患者基本信息見表1。
2.2.1 Coats-RB 誤診病例
二者相互誤診病例共12例,臨床共性是病理切片檢查都沒有發(fā)現(xiàn)明顯的鈣化(表2)。二者其他有意義的臨床差異還包括Coats誤診為RB患者普遍存在嚴重的角膜水腫,虹膜新生血管,尤其是10例此類誤診患者均存在視網(wǎng)膜脫離,而RB誤診為Coats的患者無1例視網(wǎng)膜脫離。另外,病理診斷為Coats的患者平均年齡大于病理診斷為RB的患者,但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.099,P=0.298)。
表2 RB誤診病例臨床及病理特點Table 2 Clinical and pathological features of RB misdiagnosis cases
2.2.2 其他腫瘤-RB 誤診病例
其他腫瘤臨床誤診為RB患者2例,RB臨床誤診為其它腫瘤患者3例,前者平均年齡小于后者,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=11.015,P=0.005,表1)。2例其他腫瘤誤診為RB中,1例是視網(wǎng)膜血管瘤,1例是睫狀體間質(zhì)瘤。前者玻璃體腔可見到陳舊性積血,后者B超顯示腫瘤主要位于赤道前(圖2),同時二者都沒有明顯的鈣化以及明顯游離的黃白色顆粒狀腫瘤團塊。3例臨床將RB誤診為其他腫瘤的病例,患者年齡都>17歲,同時都伴有角膜混濁和玻璃體混濁,是誤診的主要原因。3例標本的病理特點包括存在大量的壞死,沒有明顯的鈣化,腫瘤細胞以小圓形細胞為主,細胞排列相對疏松,成條索樣,伴有嗜伊紅的細胞質(zhì),同時腫瘤組織間隙可見大量新生血管及出血。其中最為特殊的1例是22歲患者,該患者2年前因垂體瘤行伽馬刀治療,后以轉(zhuǎn)移瘤收入院,右眼摘除后經(jīng)病理診斷確診為RB,臨床進一步檢查發(fā)現(xiàn)左眼也存在IIRC-B組腫瘤,最終確診為三側(cè)性RB。
圖2 患者,女,2歲。以右眼瞳孔發(fā)白半年為主訴入院。入院檢查:視力不配合,指測眼壓T+1,結(jié)膜混合充血,角膜透明,前房深度正常,房閃(-),瞳孔直徑4 mm,直接對光反射消失Figure 2 A 2-year-old female patient with chief complaint of right eye leukocoria.vision examination was noncooperation,intraocular pressure was T+1,mixed conjunctival congestion,transparent cornea and lens,normal anterior chamber depth,aqueous flare (-),pupil diameter was 4 mm,loss of pupillary reflex
表1 誤診病例基本信息Table 1 the baseline information of misdiagnosed cases
2.2.3 與眼內(nèi)炎癥混淆
臨床將RB誤診為眼內(nèi)炎2例,患者病理特點為腫瘤小,壞死明顯,沿視網(wǎng)膜表面和視網(wǎng)膜內(nèi)生長。1例已明顯侵犯虹膜,玻璃體腔內(nèi)腫瘤沿鋸齒緣附近視網(wǎng)膜表面生長約0.5 mm ×2 mm大小(圖3)。另1例前節(jié)未見炎癥反應(yīng),但玻璃體腔可見大量白色混濁和鈣化。眼內(nèi)炎誤診為RB共3例,本組特點病史時間較長,1例真菌性眼內(nèi)炎病史1年,陳舊性穿通傷病史5年,剩余1例眼內(nèi)非特異性炎癥病史較短只有1個月,但有明顯鈣化。本組均存在眼后節(jié)無法視及的情況,2例是因為前房出血,1例因晶狀體后增殖膜。本組患者年齡差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.315,P=0.281)。
圖3 患者,女,9歲。2005年因左眼紅痛伴視力下降3個月為主訴入院Figure 3 A 9-year-old female patient with chief complaint of ocular redness,pain and visual impairment on left eye about 3 months
國外報道單眼RB患者誤診率高于雙眼患者[8-9],在本研究中有1例患者為三側(cè)性RB,其余都是單眼患者,與國外報道相同。Robertson等[9]發(fā)現(xiàn)易與RB混淆的疾病有視網(wǎng)膜脫離,眼內(nèi)炎和永存原始玻璃體增生癥;Margo等[10]發(fā)現(xiàn)誤診的首要疾病是Coats病和不明病因的視網(wǎng)膜脫離;Huang等[6]認為主要誤診病因包括視網(wǎng)膜脫離、Coats病以及感染性眼內(nèi)炎。本研究顯示Coats最易誤診為RB,誤診病例的臨床特點包括:CT檢查沒有鈣化灶,存在明顯的視網(wǎng)膜脫離,以及較為明顯的角膜水腫和虹膜新生血管。Coats的病理學(xué)基礎(chǔ)是血管周圍的慢性炎癥,導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞增生、變性,血管變窄甚至閉塞,使得血管壁囊樣擴張,形成動脈瘤以及大片無灌注區(qū),因此Coats病患者會出現(xiàn)明顯的滲出性視網(wǎng)膜脫離,與RB相比更易出現(xiàn)虹膜新生血管導(dǎo)致眼壓升高。這提示對于4歲以上角膜水腫、玻璃體混濁且CT沒有發(fā)現(xiàn)鈣化,B超發(fā)現(xiàn)存在明顯視網(wǎng)膜脫離的患兒診斷為RB時一定要慎重。同樣對于沒有上述體征的患者,尤其是沒有視網(wǎng)膜脫離的患者,即便年齡<4歲也不應(yīng)草率診斷為Coats,患者是RB的可能性更大。在本研究中誤診患者的另1個特點就是視力較差,患者家長及臨床醫(yī)生對于這些患者的保眼治療意愿降低,近年無論RB還是Coats的治療都取得了長足的進步,臨床工作中應(yīng)當更多的考慮保眼治療,疑難病例可以通過房水以及細針穿刺活檢等鑒別視網(wǎng)膜母細胞瘤[11],努力降低誤診率。
RB與眼內(nèi)其他腫瘤的混淆也是誤診的重要原因。其他腫瘤誤診為RB共2例,臨床特點是年齡小,均為1歲左右幼兒,另外沒有典型的CT鈣化影和玻璃體游離腫瘤團塊,這提示對于低齡幼兒,雖然RB是最常見惡性腫瘤,但如果臨床發(fā)現(xiàn)非典型體征,例如本研究中大量的玻璃體積血和瘤體主要位于赤道前等,要慎下RB的診斷。本研究還有3例RB誤診為其他腫瘤,本組臨床特點是年齡大,患者均大于17歲,與另外2例其他腫瘤誤診為RB患者比較,臨床差異在于虹膜新生血管和玻璃體渾濁,這可能與RB起源于視網(wǎng)膜,更易破壞視網(wǎng)膜導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血缺氧形成新生血管有關(guān),也與RB組織疏松,瘤體容易在玻璃體形成大量壞死灶和腫瘤團塊從而導(dǎo)致玻璃體渾濁有關(guān)。綜上,年齡是此類患者診斷的重要依據(jù),但也往往成為干擾臨床醫(yī)生判斷的誤導(dǎo)因素,需要在認真分析臨床特點尤其是虹膜新生血管、玻璃體游離腫瘤團塊和CT鈣化灶的基礎(chǔ)上結(jié)合年齡判斷,單純年齡因素不應(yīng)成為診斷或者排除RB的依據(jù)。
RB也能引起非特異性炎癥反應(yīng),因此RB與眼內(nèi)炎癥的混淆并不罕見。Margo等[10]在268例患者中發(fā)現(xiàn)2例患者誤診為眼內(nèi)炎(0.7%),Kogan等[12]研究顯示眼內(nèi)炎誤診率為1.3%;Stafford等[13]發(fā)現(xiàn)6.6%的患者存在RB和眼內(nèi)炎之間的誤診。誤診的眼內(nèi)炎包括全眼球炎、視網(wǎng)膜炎、葡萄膜炎及感染性眼內(nèi)炎等。本組患者臨床特征差異不明顯,眼內(nèi)炎誤診為RB的3例患者中甚至有1例CT可見到鈣化灶,而RB誤診為眼內(nèi)炎的1例患者則是以眼前節(jié)炎癥反應(yīng)為主,這些都給診斷帶來的極大的困難。綜合分析患者的病史、全身合并癥、影像學(xué)和全身生化指標是區(qū)別此類患者最佳的選擇。
Sanders[14]研究發(fā)現(xiàn):1928—1949年間因臨床診斷為R B而摘除眼球的患者中20%是良性;1947—1960年Kogan等[12]的研究顯示有24.1%的患者誤診;而Huang等[6]調(diào)查發(fā)現(xiàn)1960—2008年的誤診率只有6%,并且呈現(xiàn)逐年下降的趨勢,尤其2000年以后誤診率不到1%,但直到近年,國內(nèi)仍有關(guān)于RB誤診的報道[15]。Huang等[6]未分析患者的年齡,該研究的低誤診率也可能與其4歲以上大齡患者較少有關(guān)。對比本文數(shù)據(jù),如剔除4歲以上患者,誤診率1.72%接近國外水平。但需要指出的是本文以及上述以病理切片為基礎(chǔ)的研究所得出的誤診率并非臨床工作中真實的誤診率,相當一部分患者采取了保眼治療,本研究并未涉及這部分病例。保眼治療的患者病情相對較輕,便于眼底及各項光學(xué)儀器檢查,臨床誤診率應(yīng)低于本研究所涉及的摘眼患者,因此臨床實際誤診率應(yīng)低于本研究所得誤診率。
總體而言,RB一旦延誤診治進展到D期或者E期,會給患兒及其家庭帶來災(zāi)難性后果[16]。現(xiàn)代影像學(xué)以及臨床技術(shù)的發(fā)展使得RB的誤診日趨罕見,但對于D期或者E期一些不典型病例,在進行摘除手術(shù)前,仍然要綜合考慮包括房水穿刺細胞學(xué)及DNA檢查在內(nèi)的多種診斷方法,并就診斷的各種可能性與患兒監(jiān)護人充分溝通。