腫瘤微環(huán)境在腫瘤免疫治療中的作用

高紅亮

【摘要】腫瘤免疫治療，是指通過訓(xùn)練常駐免疫細(xì)胞的識別和清除攜帶腫瘤特異性抗原的細(xì)胞來實現(xiàn)，以便提供外部刺激來增強免疫信號介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的消除。當(dāng)T細(xì)胞被原代轉(zhuǎn)化細(xì)胞或介體細(xì)胞[如TME內(nèi)的抗原呈遞細(xì)胞（APC）]激活時，T細(xì)胞開始一系列信號事件，導(dǎo)致細(xì)胞和非細(xì)胞免疫成分的招募、抗原特異性T細(xì)胞的克隆性擴增和刺激性細(xì)胞因子的釋放，最終殺滅腫瘤細(xì)胞。但是由于腫瘤微環(huán)境，往往會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)逃逸而繼續(xù)增殖與侵襲。因此，探索腫瘤微環(huán)境在腫瘤免疫治療中的作用，會明顯的改善腫瘤免疫治療的效果。

【關(guān)鍵詞】腫瘤免疫治療；腫瘤微環(huán)境；CTL4；PD-1；PD-L1

【中圖分類號】R73-36 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-5249（2021）12-0058-02

在過去的十年里，免疫療法經(jīng)歷蛻變，與傳統(tǒng)的針對癌細(xì)胞生物學(xué)過程的化學(xué)療法不同，免疫療法旨在增強機體對癌癥的自然免疫防御能力[1]。腫瘤微環(huán)境（Tumor microenvironment，TME）的細(xì)胞和分子成分都會影響免疫治療的有效性，故針對腫瘤微環(huán)境在免疫治療中的研究很有必要?？乖禺愋悦庖咦R別過程是一個復(fù)雜的過程，包括抗原提呈以及淋巴細(xì)胞的識別。

自身蛋白和外源蛋白被細(xì)胞質(zhì)中的蛋白酶體消化，形成8～9個氨基酸肽，轉(zhuǎn)運到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。接著，被伴侶分子裝載到主要組織相容性復(fù)合物（MHC）Ⅰ類蛋白質(zhì)上，并被運送到細(xì)胞表面。一旦到達(dá)表面上，一個帶有特定MHCⅠ類肽復(fù)合物受體的T細(xì)胞可以與之結(jié)合，并在共刺激分子的幫助下，觸發(fā)免疫細(xì)胞激活。但是，這一生理過程在TME中常常是失調(diào)的，因為細(xì)胞失去了抗原分解的關(guān)鍵成分，這使腫瘤細(xì)胞有效地隱藏在免疫細(xì)胞中[2]。

免疫監(jiān)視理論認(rèn)為，人體是由幾乎數(shù)不清的T細(xì)胞和大量的受體組成的，它們能夠識別各種各樣的感染性和癌性抗原，并啟動免疫激活[3]。當(dāng)T細(xì)胞被原代轉(zhuǎn)化細(xì)胞或介體細(xì)胞[如TME內(nèi)的抗原呈遞細(xì)胞（APC）]激活時，T細(xì)胞開始一系列信號事件，導(dǎo)致細(xì)胞和非細(xì)胞免疫成分的招募、抗原特異性T細(xì)胞的克隆性擴增和刺激性細(xì)胞因子的釋放。最終的結(jié)果是促凋亡細(xì)胞的局部積累和癌細(xì)胞或感染細(xì)胞的破壞。然而，我們現(xiàn)在知道，盡管存在這種復(fù)雜的細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)，但腫瘤細(xì)胞往往還是可以逃避免疫檢測導(dǎo)致增殖和侵襲。研究腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，將會給免疫治療帶來極大的理論基礎(chǔ)?，F(xiàn)綜述如下。

1 主動免疫治療

主動免疫是指利用機體內(nèi)的抗體或淋巴細(xì)胞進(jìn)行免疫識別和保護(hù)。它是在接觸抗原后發(fā)生的，通常需要幾天到幾周的時間才能形成，但會持續(xù)一生。自然的主動免疫是一個人在暴露于諸如病毒蛋白之類的抗原中而獲得的，并提供保護(hù)以防止未來發(fā)生的感染。

在TME中有許多因素可以抵消主動免疫的效果。如果抗原特異性細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞能夠抑制腫瘤，它們將面臨另一個障礙，即TME內(nèi)的免疫抑制細(xì)胞。有些腫瘤會分泌分子阻止淋巴細(xì)胞的侵襲，而另一些腫瘤則會吸引一種特殊的T調(diào)節(jié)細(xì)胞亞群，其功能是抑制細(xì)胞毒性[4]。在包括乳腺癌55例，黑色素瘤56例，卵巢癌20例在內(nèi)的多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)了與TME不相稱的高數(shù)量的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T-regs）。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞直接參與抑制主動免疫治療的效果[5]，若能夠?qū)⑵鋸木植课h(huán)境中移除則會對腫瘤免疫治療的效果帶來很大的幫助。

2 被動免疫治療

主動免疫需要訓(xùn)練機體的自然防御能力，以便更好地識別病原體和轉(zhuǎn)化細(xì)胞，而被動免疫只是以抗體或細(xì)胞毒性細(xì)胞的形式傳遞末端效應(yīng)器。被動免疫的理論優(yōu)勢在于它避免了抗原處理和免疫細(xì)胞識別中固有的缺陷，從而達(dá)到預(yù)期的效果。

2.1 體液免疫療法

被動轉(zhuǎn)移抗體治療疾病已經(jīng)存在了一個多世紀(jì)，研究發(fā)現(xiàn)抗白喉和破傷風(fēng)的毒素可以大大改善感染癥狀?；诳贵w的癌癥治療可分為非偶聯(lián)和偶聯(lián)兩類。非結(jié)合抗體或裸抗體通過與癌細(xì)胞結(jié)合而起作用，既可以引起免疫系統(tǒng)的警覺，也可以干擾細(xì)胞信號。如曲妥珠單抗，通過與CD52結(jié)合的淋巴細(xì)胞靶向免疫清除[6]。偶聯(lián)抗體利用可變區(qū)域的特異性向癌細(xì)胞運送有毒物質(zhì)。如，替伊莫單抗，用于治療非霍奇金淋巴瘤，是一種放射性標(biāo)記抗體，它與B淋巴細(xì)胞特異性標(biāo)記物CD20結(jié)合，傳遞其放射性負(fù)荷，導(dǎo)致細(xì)胞死亡[7]。

2.2 過繼細(xì)胞移植（Adoptive Cell Transfer，ACT）

ACT的基本原理是清除體內(nèi)的細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞，以便體外擴增和活化，然后再灌注[8]，它不依賴于抗原的加工和呈遞以及T細(xì)胞的識別和激活等不可預(yù)測的因素，完成T細(xì)胞免疫的目的。細(xì)胞可以用細(xì)胞因子或基因修飾來操縱，而不需要全身給藥和接觸，從而限制了非靶向效應(yīng)[9]。

3 封鎖檢查點

在過去的幾十年里，免疫療法最偉大的進(jìn)步可以說是免疫療法的發(fā)現(xiàn)以及檢查點抑制劑的臨床應(yīng)用[10]。如前所述，淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫破壞需要通過T細(xì)胞抗原受體（T cell receptor ，TCR）識別和通過多種細(xì)胞表面分子的共同刺激。當(dāng)這些共刺激蛋白起到增強淋巴細(xì)胞對抗原反應(yīng)的作用時，TME中的一系列抑制細(xì)胞表面蛋白起到了抑制反應(yīng)的作用。這種平衡確保了充分的免疫反應(yīng)而不過度激活。兩種顯著的抑制蛋白細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞蛋白4（CTLA-4）和程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）已經(jīng)成為最重要的研究對象，因為阻斷其活性的藥物已經(jīng)產(chǎn)生對抗腫瘤的顯著療效[11-12]。

3.1 CTLA-4

CTLA-4最早出現(xiàn)于20世紀(jì)80年代末和90年代初，是免疫球蛋白超家族的一員，與抗原呈遞細(xì)胞上的B7-1和B7-2結(jié)合[13]。它在結(jié)構(gòu)上與共刺激蛋白CD28相似，具有抑制T細(xì)胞活化的功能。有研究表明，其有效率為25%，長期疾病控制率為15%。該藥耐受性良好，主要副作用包括自身免疫性結(jié)腸炎和垂體炎。2011年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)抗CTLA-4（ipilimumab）治療黑色素瘤。對治療較輕的疾病患者使用伊普利單抗的后續(xù)研究，以及與其他免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用，結(jié)果有所改善。

3.2 PD-1，PD-L1

和CTLA-4一樣，PD-1也存在于淋巴細(xì)胞上，它可以抑制抗原介導(dǎo)的反應(yīng)性，防止自身免疫。PD-1的主要配體PD-L1（B7H1）常常被腫瘤細(xì)胞和APC過度表達(dá)用來逃避免疫系統(tǒng)的清除。阻斷PD-1-PD-L1軸可以提高腫瘤的識別和破壞能力。與易普利姆瑪不同的是，PD-1和PD-L1抑制劑的作用不僅限于黑色素瘤，而且已經(jīng)成功地用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、腎細(xì)胞癌和卵巢癌[14]。由于PD-L1和PD-1的表達(dá)主要在腫瘤微環(huán)境中，其副作用不那么嚴(yán)重，而且很容易控制。

4 展望

在TME里，當(dāng)然還有很多的未知領(lǐng)域值得我們?nèi)ヌ剿?。未來可能開發(fā)出不同免疫調(diào)節(jié)劑的混合物來靶向TME進(jìn)行腫瘤的治療。

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