徐赫 陳瑩 千運龍

[摘要]目的系統(tǒng)評價中藥補腎疏肝法治療絕經(jīng)綜合征的癥狀及激素指標(biāo)改善的有效性。方法檢索 CNKI、萬方、CBM、維普、The Cochrane Library、Embase、PubMed、Web of Science 等數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的文獻，納入隨機對照（RCT）研究。通過 Cochrane 手冊5.1.0推薦的 RCT 偏倚風(fēng)險評估，對納入的結(jié)局指標(biāo)使用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果共納入19個研究，共1677例患者，均為中文發(fā)表。meta 分析結(jié)果顯示使用中藥補腎疏肝法較其他療法的臨床有效率更高[RR=4.37，95%CI （3.20，5.97），Z=9.28，P <0.00001]，臨床癥狀Kupperman評分降低效果更好[MD=-5.52，95%CI （-7.39，-3.65），P <0.00001]。試驗組較常規(guī)西藥組降低血清促卵泡激素（FSH）效果更佳[SMD=-1.49，95%CI （-2.42，-0.56），Z=3.13，P=0.002<0.05]。結(jié)論以補腎疏肝法治療絕經(jīng)綜合征對比西藥及中成藥更有優(yōu)勢，從臨床總有效率、癥狀改善、血清激素值方面可以得知，期待開展樣本充足、方法學(xué)完善、多中心的研究，為補腎疏肝法治療女性絕經(jīng)綜合征提供更新、質(zhì)量更高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

[關(guān)鍵詞]絕經(jīng);補腎疏肝法;隨機對照試驗; meta 分析;系統(tǒng)評價;有效性

[中圖分類號] R271.1? [文獻標(biāo)識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2021）23-0053-05

Meta-analysis of treating menopausal syndrome with the method of tonifying the kidney and soothing the liver with traditional Chinese medicine

XU? He1????? CHEN? Ying2????? QIAN? Yunlong1

1.Graduate School， Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Liaoning， Shenyang 110847， China;2.Department of Obstetrics and Gynecology， the First Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Liaoning， Shenyang 110032， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the effectiveness of the method of tonifying the kidney and soothing the liver with Chinese materia medica in treating symptoms of menopausal syndrome and ameliorating hormone indices. Methods The relevant published literature was searched through the databases such as CNKI， Wanfang， CBM， VIP， The Cochrane Library， Embase， PubMed， Web of Science， etc. and was included in the randomized controlled trial （RCT） study. The included outcome indices were statistically analyzed by RevMan 5.3 software according to the RCT bias risk assessment recommended by Cochrane Handbook 5.1.0. Results A total of 19 studies with 1，677 patients were included， all of which were published in Chinese. Meta-analysis results showed that compared with other therapies， the method of tonifying kidney and soothing liver with Chinese materia medica has higher clinical effective rate （RR=4.37， 95%CI [3.20， 5.97]， Z=9.28， P <0.00001）， and the decreasing of Kupperman score of clinical symptoms is significant（MD=-5.52， 95%CI [-7.39， -3.65]， P <0.00001）. As far as the reduction of serum follicular-stimulating hormone （FSH） was concerned， the effect in the experimental group was better than that in the conventional Western medicine group （SMD=-1.49， 95%CI [-2.42， -0.56]， Z=3.13， P=0.002<0.05）. Conclusion The method of tonifying the kidney and soothing the liver has more advantages than Western medicine and Chinese patent medicine in treating menopausal syndrome. Judged by clinical total effective rate， symptom relief and serum hormone value， multi-center studies with sufficient samples and perfect methodology are expected， so as to provide newer evidence-based medicine evidence with higher quality for treating female menopausal syndrome with the method of tonifying the kidney and soothing the liver.? [Key words] Menopause; Method of tonifying the kidney and soothing the liver; Randomized controlled trial; Meta analysis; Systematically evaluate; Effectiveness

絕經(jīng)綜合征又稱更年期綜合征、圍絕經(jīng)期綜合征，為婦女在絕經(jīng)前后出現(xiàn)性激素波動或減少所致的一系列軀體及精神心理癥狀。首發(fā)癥狀雖常為月經(jīng)的改變，但隨之的血管舒縮癥狀及自主神經(jīng)失調(diào)癥狀都會降低他們的生活質(zhì)量。據(jù)統(tǒng)計，我國每天約有6000名女性進入更年期，到2030年我國絕經(jīng)人數(shù)將達到2.8億[1]。

西醫(yī)療法以激素補充治療（hormone replacement therapy， HRT）為主，使用前需嚴(yán)格評估以規(guī)避副作用及禁忌證。因此，臨床醫(yī)生也在尋找更多有確切療效的治療方式。對比 HRT，中醫(yī)藥在治療女性絕經(jīng)綜合征方面具有療效顯著、藥性溫和、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢。中醫(yī)藥治療本病常以補腎填精、調(diào)和陰陽為基礎(chǔ)[2]，但患者常伴緊張、焦慮等情緒，故在此基礎(chǔ)上常結(jié)合疏肝之品。但本治療多為樣本量較少的隨機對照試驗或回顧性分析，循證級別普遍較低。為進一步探究，本研究擬對中藥補腎疏肝法治療絕經(jīng)綜合征的臨床隨機對照試驗文獻的臨床有效率、促卵泡激素（follicular-stimulating hormone， FSH）、Kupperman評分（女性更年期自我診斷評定表）等指標(biāo)進行 meta 分析，以期為臨床更好地應(yīng)用中藥補腎疏肝法治療絕經(jīng)綜合征提供證據(jù)。

1資料與方法

1.1檢索策略

計算機檢索：中國知網(wǎng)（CNKI），萬方（WanFang），中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM），維普（VIP）和 The Cochrane Library，Embase， PubMed， Web of Science。檢索時間為從建庫至2021年6月，采用高級檢索，采取主題詞、自由詞結(jié)合的方式。中文檢索詞：絕經(jīng)期、更年期、圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)期綜合征、絕經(jīng)綜合征、圍絕經(jīng)期綜合征、絕經(jīng)過渡期、補腎疏肝、腎虛肝郁、肝郁腎虛、隨機對照試驗、RCT。英文檢索詞：Climacterics、Menopausal Syndrome、Climacteric Symptoms、menopause syndrome、Perimenopausal Women、tonifying kidney and dispersing liver、Invigorate? the kidney and disperse the liver、Tonifying the kidney and soothing the liver、Liver depression and kidney insufficiency、Liver kidney、RCT、randomized controlled trial、Randomized。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：從建庫到2021年6月期間公開發(fā)表在生物醫(yī)學(xué)類期刊的關(guān)于補腎疏肝法治療絕經(jīng)綜合征的 RCT 試驗;②研究對象：受試者為40～60歲的婦女，且必須符合明確的絕經(jīng)綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具體參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[2]《婦產(chǎn)科學(xué)》[3]或其他公認的診斷標(biāo)準(zhǔn);③干預(yù)措施：試驗組采用中藥補腎疏肝法（不限制劑型）;對照組采用與試驗組非相同藥物（不限制劑型）;④結(jié)局指標(biāo)：臨床有效率、FSH、Kupperman評分等。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

①非 RCT 研究，病例報道、系統(tǒng)評價、文獻綜述、無法獲取全文及無法提取有效數(shù)據(jù)的文獻等;

②研究對象不符合絕經(jīng)綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究;

③試驗組為中藥聯(lián)合某種激素，此類研究無法確切對比療效。

1.4文獻篩選和數(shù)據(jù)提取

由兩位研究人員閱讀文獻題目和摘要，篩選符合納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻。如有異議，交由第三名人員審閱。閱讀全文后提取最終納入文獻的相關(guān)資料，包括作者、發(fā)表時間、研究設(shè)計、研究對象、樣本量、采用的納入排除標(biāo)準(zhǔn)、隨機化方法、盲法、治療和對照措施、關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)等。

1.5質(zhì)量評價

引入 Cochrane 手冊5.1.0推薦的 RCT 偏倚風(fēng)險評估方法，由2名研究人員獨立評估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，偏倚風(fēng)險表需評價內(nèi)容共7項，對每項評價內(nèi)容又分為“高風(fēng)險”“低風(fēng)險”和“不清楚”。偏倚風(fēng)險評估通過兩名研究者獨立完成，分歧通過討論或咨詢第三名研究者解決。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法

使用RevMan 5.3軟件進行 meta 分析。二分類變量選用相對危險度（RR）及其95%可信區(qū)間（ CI）表示。I2值判斷研究異質(zhì)性的大小。對于 P ≤0.10，I2>50%，可認為存在異質(zhì)性，排除明顯的臨床異質(zhì)性后，meta 分析時選用隨機效應(yīng)模型;如果 P >0.10，I2≤50%，則認為無明顯異質(zhì)性， meta 分析時選用固定效應(yīng)模型，以森林圖表示其結(jié)果。

2結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果

初次檢索共得712篇文獻，其中125篇來自 CNKI，140篇來自萬方，73篇來自維普，78篇來自 CBM，15篇來自 PubMed，2篇來自 Embase，56篇來自 Web of Science，223篇來自 Cochrane 數(shù)據(jù)庫。最終納入19篇研究，皆為中文發(fā)表。文獻篩選流程見圖1。

2.2納入研究的基本特征

對篩選出的19篇[4-22]文獻進行資料及數(shù)據(jù)提取，納入文獻的基本特征，見表1。所有納入文獻中均出現(xiàn)“隨機”字樣，其中2篇[6-7]提及隨機數(shù)字表法，1篇[16]隨機分組法，1篇[11]隨機編碼，1組[12]簡單隨機法，其余未給出隨機方法。為納入研究的偏倚風(fēng)險評價見圖2。

2.3分析結(jié)果

2.3.1臨床有效率分析共納入18[4-6，8-22]篇 RCT 研究。經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，I2=28%， P=0.13，提示本研究的文獻之間，異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義，故選擇固定效應(yīng)模型。meta 分析結(jié)果顯示試驗組臨床有效率改善優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=4.37，95%CI：3.20～5.97，Z=9.28，P <0.00001），見圖3。

2.3.2性激素值分析 FSH：共納入16篇[4，6-9，11-14，16-22]RCT，選用 SMD合并不同的結(jié)果單位（U/L、mIU/ml、nmol/L）。本研究異質(zhì)性較強（ I2=99%， P <0.00001），故選用隨機效應(yīng)模型。meta 分析結(jié)果顯示試驗組較對照組降低患者的 FSH 水平效果更佳，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD =-0.99，95%CI （-1.62，-0.35）， Z=3.04，P=0.002<0.05];亞組分析結(jié)果顯示試驗組與中成藥組[4，12，14，17，19-20]比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.16，95%CI （-0.47，-0.15），Z=1.00，P=0.32>0.05];試驗組與常規(guī)西藥組[6-9，11，13，16，18，21-22]比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-1.49，95%CI （-2.42，-0.56），Z=3.13，P=0.002<0.05]。

2.3.3 Kupperman結(jié)果分析共納入12篇[4-6，10-12，15，17，19-22] RCT。本研究異質(zhì)性較強（I2=93%， P <0.00001），故應(yīng)用隨機效應(yīng)模型。meta 分析結(jié)果顯示試驗組Kupperman值降低較對照組更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-5.52，95%CI （-7.39，-3.65），P <0.00001]。亞組分析結(jié)果顯示試驗組與對照中成藥組[4，5，12，17，19-20]比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.86，95%CI （-3.32，-0.39），P <0.00001]。試驗組與常規(guī)西藥組[6，10-11，15，21-22]比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.04，95%CI （-1.49，-0.59），P <0.00001]。

2.4發(fā)表偏倚分析

臨床有效率：共納入18篇 RCT，其發(fā)表性偏倚用漏斗圖表示，18項研究分布在漏斗圖的兩側(cè)，不完全對稱，提示本篇 meta 分析結(jié)果可能存在發(fā)表偏倚，見圖4。

3討論

絕經(jīng)綜合征患者的潮熱癥狀嚴(yán)重時，每日數(shù)發(fā)，夜間或應(yīng)激狀態(tài)易促發(fā)，是需 HRT 的主要原因。但子宮內(nèi)膜異位癥、嚴(yán)重高血壓等慎用情況，以及血栓、嚴(yán)重肝腎功障礙等禁忌證[23]降低了患者的依從性。中醫(yī)治療此病參考古籍中“絕經(jīng)前后諸證”“經(jīng)斷前后諸證”“百合病”。葉天士[24]認為“女子以肝為先天”，且肝藏血，主疏泄。故婦人年老肝腎虧損，精血虧虛，肝失柔順，疏泄失常，則開始出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)、情緒欠佳等癥狀。故常認為腎陰陽虧虛為發(fā)病之本，在此基礎(chǔ)上產(chǎn)生的氣滯、血瘀等病理產(chǎn)物為標(biāo)。方朝暉教授指出本病是由于先天稟賦不足，后天調(diào)適失宜而致年高腎虧，情志不暢，腎精虧虛，氣機阻滯，病位在肝、腎[25]。并在此基礎(chǔ)上注意祛除痰、瘀等影響氣血運行的病理產(chǎn)物，并結(jié)合心理療法來調(diào)養(yǎng)施治。王洋等[26]通過實驗研究表明補腎疏肝法可通過調(diào)節(jié)大鼠的下丘腦-垂體-卵巢軸功能狀態(tài)，進而糾正內(nèi)分泌紊亂，促進卵泡的生長。

本文 meta 分析結(jié)果顯示在治療絕經(jīng)綜合征中，中藥補腎疏肝法較中成藥在降低 FSH 值時無明顯優(yōu)勢，但在治療有效率、改善臨床癥狀（Kupperman評分）等方面對比西藥及其他中成藥效果更佳。故以補腎疏肝法治療絕經(jīng)綜合征的療效確切，適合臨床推廣使用。但對本研究納入的研究方法學(xué)的描述不全，導(dǎo)致文獻質(zhì)量偏低，以及干預(yù)措施因為隨證加減帶來的差異，均可能導(dǎo)致偏倚的出現(xiàn)。

綜上所述，補腎疏肝法治療女性絕經(jīng)綜合征較常規(guī)西藥、中成藥治療更有優(yōu)勢，期待后續(xù)開展樣本充足、方法學(xué)完善、多中心的研究，為指導(dǎo)臨床提供更新、質(zhì)量更高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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（收稿日期：2021-07-20）