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      酚類(lèi)化合物麻醉毒性的CoFMA研究

      2021-09-23 02:51:48馮惠石春玲李靖周俊馮長(zhǎng)君
      生態(tài)毒理學(xué)報(bào) 2021年3期
      關(guān)鍵詞:靜電場(chǎng)基團(tuán)化合物

      馮惠,石春玲,李靖,周俊,馮長(zhǎng)君

      徐州工程學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院,徐州 221018

      物質(zhì)定量構(gòu)效關(guān)系(quantitative structure-activity relationship, QSAR)[3-10]研究主要通過(guò)理論計(jì)算和各種統(tǒng)計(jì)分析工具來(lái)建立若干化合物的結(jié)構(gòu)與其生物活性(例如抑菌活性、生物毒性和致癌性等)之間的數(shù)學(xué)關(guān)系,以此預(yù)測(cè)其他化合物的相關(guān)性質(zhì);并在分子水平上揭示微觀結(jié)構(gòu)對(duì)化合物各種生物活性的影響,推測(cè)其可能的作用機(jī)理。QSAR研究方法目前常用的有二維和三維構(gòu)效關(guān)系,即2D/3D-QSAR。在3D-QSAR中主要是1988年Crameretal提出的比較分子力場(chǎng)分析法(comparative molecular field analysis, CoMFA)[10-19]。CoMFA的基本思想是通過(guò)分析疊合分子周?chē)娜S空間的靜電場(chǎng)和立體場(chǎng)變化研究化合物的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系,揭示影響化合物活性的機(jī)制,比二維構(gòu)效關(guān)系更直觀更有效而被廣泛應(yīng)用于環(huán)境科學(xué)、生物學(xué)和毒理學(xué)等領(lǐng)域。

      本文基于CoMFA方法研究上述50種酚類(lèi)化合物對(duì)梨形四膜蟲(chóng)極性麻醉毒性pT[2]的三維構(gòu)效關(guān)系,據(jù)此揭示影響麻醉活性的結(jié)構(gòu)基團(tuán),探討對(duì)梨形四膜蟲(chóng)麻醉機(jī)理,并設(shè)計(jì)出7種麻醉活性更高的苯酚衍生物。

      1 數(shù)據(jù)來(lái)源(Data source)

      50種酚類(lèi)化合物對(duì)梨形四膜蟲(chóng)的50%生長(zhǎng)抑制濃度,以“IC50”表示,單位為mmol·L-1。根據(jù)物理化學(xué)原理,可知化學(xué)平衡常數(shù)與組分濃度之間為對(duì)數(shù)關(guān)系。因此,令:

      pT=-log(IC50)

      (1)

      pT的具體數(shù)值列于表1中[2]。

      表1 酚類(lèi)化合物對(duì)梨形四膜蟲(chóng)麻醉毒性的實(shí)驗(yàn)值和預(yù)測(cè)值Table 1 The experimental and predicted polar narcosis toxicity (pT) values of phenols to Tetrahymena pyriformis

      2 建模方法(Modeling method)

      采用Tripos公司最新的分子模擬軟件Sybylx2.1.1建立酚類(lèi)衍生物對(duì)梨形四膜蟲(chóng)麻醉活性的CoMFA模型。CoMFA方法的關(guān)鍵是確立藥物分子的生物活性(藥效)構(gòu)象,再依據(jù)合理的匹配規(guī)則將化合物分子予以疊合。

      2.1 化合物低能構(gòu)象的確定及分子疊合

      采用Sybylx2.1.1軟件中的Sketch molecule模塊構(gòu)建57個(gè)酚類(lèi)分子的初始三維結(jié)構(gòu),然后通過(guò)Minimize模塊,選取Tripos力場(chǎng)進(jìn)行優(yōu)化,電荷為Gasteiger-Huckel法,將最大迭代次數(shù)(Max. Iterations)定為1 000,將收斂梯度設(shè)為0.21 kJ·mol-1·nm-1。以此對(duì)上述酚類(lèi)衍生物分子進(jìn)行分子力學(xué)優(yōu)化,得到的是各分子的低能構(gòu)象,以此代替藥物分子的活性構(gòu)象,即藥效構(gòu)象,并以此為分子疊合的最終構(gòu)象。

      2.2 分子疊合

      隨機(jī)選取4、9、16、20、27、33、37、43、49、50和新設(shè)計(jì)的7個(gè)分子,共17個(gè)分子為測(cè)試集(test set;其中50號(hào)為模板分子),余下41個(gè)分子作為訓(xùn)練集(training set,含模板分子)。在CoMFA研究中,通常選取生物活性最大的分子作為疊合比較的基礎(chǔ),稱(chēng)為模板分子。本研究中以50號(hào)分子對(duì)梨形四膜蟲(chóng)的麻醉活性最強(qiáng),故為模板分子。基于原子契合的疊合方式,即以公共骨架作為對(duì)比基礎(chǔ)的疊合方法。所謂公共骨架,是指所有分子均具有的且不含氫的部分結(jié)構(gòu)。酚類(lèi)化合物的公共骨架即為隱氫的苯酚。運(yùn)用Align database模塊分別對(duì)訓(xùn)練集、測(cè)試集按照均方根偏差最小的原則對(duì)隱氫苯酚進(jìn)行疊合,以保證所有分子取向的一致性。訓(xùn)練集、測(cè)試集的疊合圖如圖1所示,它們都與模板分子50很好地吻合。

      圖1 訓(xùn)練集(a)和測(cè)試集(b)的疊合圖Fig. 1 3D view of all the aligned molecules in training set (a) and test set (b)

      2.3 建立訓(xùn)練集的CoMFA模型

      3 結(jié)果與討論(Results and discussion)

      3.1 訓(xùn)練集的CoMFA模型及質(zhì)量檢驗(yàn)

      3.2 三維等勢(shì)圖分析

      基于CoMFA模型得到的力場(chǎng)系數(shù)等勢(shì)圖確定與活性相關(guān)的立體場(chǎng)、靜電場(chǎng)的重要區(qū)域,從而對(duì)影響化合物活性的分子結(jié)構(gòu)特征及化合物活性的分子機(jī)理作出有效的解釋。

      3.2.1 麻醉活性的立體場(chǎng)等勢(shì)圖

      CoMFA模型的立體作用分布圖通常包含綠色區(qū)域和黃色區(qū)域,其中,綠色區(qū)域表示該區(qū)域引入體積較大的取代基有助于提高化合物的活性,黃色區(qū)域表示該區(qū)域引入體積小的基團(tuán)會(huì)使化合物的活性增強(qiáng)。以化合物50為模板分子的三維立體場(chǎng)等勢(shì)圖如圖2(a)所示,黃色區(qū)域主要包裹苯環(huán)的3,4,5-位,在這些位上連有大體積基團(tuán),將使麻醉活性下降。且沒(méi)有綠色區(qū)域。例如,化合物17和26的苯環(huán)上取代基均為異丙基,但26的pT(0.803)明顯大于17的pT(0.473),是因?yàn)?7的異丙基處于黃色區(qū)域。

      3.2.2 麻醉活性的靜電場(chǎng)等勢(shì)圖

      圖2(b)為模板分子50周?chē)撵o電場(chǎng)分布,藍(lán)色表示在該區(qū)域增大基團(tuán)正電性有利于化合物活性的提高,紅色區(qū)域則表示引入帶負(fù)電荷的基團(tuán)對(duì)活性有利。紅色區(qū)域主要在苯環(huán)的1,2,4,6-位,藍(lán)色區(qū)域在4,5-位上。因此,2,4,6-位有負(fù)電性基團(tuán),4,5-位上碳原子帶正電,將使麻醉活性升高。例如,化合物43和48均為3個(gè)氯取代,區(qū)別是43為2,4,6-氯取代,4-位上碳原子帶正電,而48為2,4,5-氯取代,具有4,5-位上碳原子帶正電,故48的pT(2.100)明顯大于43的pT(1.695)。

      圖2 CoMFA模型的立體場(chǎng)(a)和靜電場(chǎng)(b)等勢(shì)圖Fig. 2 CoMFA contour maps of (a) steric field and (b) electrostatic field

      3.3 分子設(shè)計(jì)

      QSAR研究的目的之一是根據(jù)模型設(shè)計(jì)高活性分子并運(yùn)用該模型去預(yù)測(cè)所設(shè)計(jì)分子的活性。由立體場(chǎng)和靜電場(chǎng)三維等勢(shì)圖可知,在羥基的間、對(duì)位上連有小體積基團(tuán),以及鄰、對(duì)位有負(fù)電性基團(tuán),將增強(qiáng)麻醉活性。據(jù)此,分別在羥基的3、4-位引入負(fù)電基團(tuán)—F、—NO2、—Cl和—Br等基團(tuán),設(shè)計(jì)了7個(gè)化合物(表1中化合物51~57)進(jìn)入測(cè)試集。由訓(xùn)練集的CoMFA模型,給出這7個(gè)化合物的預(yù)測(cè)麻醉活性(表1的pTcal),均優(yōu)于模板分子50的極性麻醉活性(pTcal>2.423)。這些化合物的預(yù)測(cè)麻醉活性具有較高的可信度,因?yàn)橛?xùn)練集的CoMFA模型具有良好的預(yù)測(cè)能力。當(dāng)然也有待生物學(xué)實(shí)驗(yàn)予以驗(yàn)證。

      綜上所述,本研究表明:

      (2)訓(xùn)練集CoMFA模型給出立體場(chǎng)對(duì)pT的貢獻(xiàn)比率為53.9%,大于靜電場(chǎng)的46.1%的貢獻(xiàn)比率。其立體場(chǎng)、靜電場(chǎng)三維等勢(shì)圖揭示影響酚類(lèi)衍生物對(duì)梨形四膜蟲(chóng)麻醉活性的主要是羥基的間、對(duì)位上連有小體積基團(tuán),以及鄰、對(duì)位有負(fù)電性基團(tuán);

      (3)依據(jù)訓(xùn)練集CoMFA模型的三維等勢(shì)圖設(shè)計(jì)7個(gè)具有良好麻醉活性的分子,有待生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)予以驗(yàn)證。

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