2%卡替洛爾滴眼液聯(lián)合脈沖染料激光治療嬰兒血管瘤療效及安全性研究

王攀　鄭源泉　盧靜靜　付桂莉

[摘要]目的：探討2%卡替洛爾滴眼液聯(lián)合脈沖染料激光（595nm）治療嬰兒血管瘤的臨床療效及安全性。方法：收集筆者醫(yī)院門診嬰兒血管瘤186例，隨機(jī)將符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患兒分為卡替洛爾治療組59例，脈沖染料激光治療組63例及卡替洛爾聯(lián)合脈沖染料激光治療組64例，觀察比較三組臨床療效及不良反應(yīng)。結(jié)果：聯(lián)合治療組治療1、3、6個(gè)月后有效率分別為35.93%、76.56%、90.62%，均高于卡替洛爾治療組（11.86%、54.23%、72.88%）及脈沖染料激光治療組（17.46%、53.96%、68.25%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。而卡替洛爾治療組與脈沖染料激光治療組治療1、3、6個(gè)月后有效率比較，無(wú)顯著性差異（P>0.05）。不良反應(yīng)主要是濕疹和潰瘍，聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率3.13%，均低于卡替洛爾治療組（16.95%）及脈沖染料激光治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率（17.46%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;而卡替洛爾治療組不良反應(yīng)發(fā)生率與脈沖染料激光治療組比較無(wú)顯著性差異（P>0.05）。結(jié)論：2%卡替洛爾滴眼液聯(lián)合脈沖染料激光（595nm）治療中、低風(fēng)險(xiǎn)的淺表性嬰兒血管瘤，能夠提高臨床治療有效率，減少不良反應(yīng)發(fā)生率，具有較好的臨床療效和安全性。

[關(guān)鍵詞]血管瘤;卡替洛爾;595nm脈沖染料激光;聯(lián)合治療;臨床療效

[中圖分類號(hào)]R732.2? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2021）08-0072-04

Efficacy and Safety of 2% Cartilolol Solution Combined with Pulsed Dye Laser （595nm） in the Treatment of Infant Hemangiomas

WANG Pan，ZHENG Yuan-quan，LU Jing-jing，F(xiàn)U Gui-li

[Department of Dermatology， Wuhan Childrens Hospital（Wuhan Maternal and Child Healthcare Hospital），Tongji Medical College，Huazhong University of Science & Technology，Wuhan 430016，Hubei，China]

Abstract： Objective? To explore the clinical efficacy and safety of 2% cartilolol solution combined with pulsed dye laser （595nm） in the treatment of infant hemangiomas. Methods? 186 children with hemangiomas in our outpatient clinic. Based on the double-blind principle and random number table grouping method， the selected subjects were randomly divided into the cartilolol treatment group （59 cases）， the pulse dye laser treatment group （63 cases）， and the cartilolol combined pulse dye laser （595nm） Treatment group （64 cases）. Observe clinical efficacy and adverse reactions. Observe the clinical efficacy and adverse reactions of each group. Results? The effective rate （39.06%， 76.56%，90.62%） 1， 3， 6 months after treatment in the combined treatment group was higher than that of the cartilolol treatment group （11.86%，54.23%，72.88%） and the pulse dye laser treatment group （17.46%， 53.96%，68.25%）. The difference was statistically significant （P<0.05） in each group. In the incidence of adverse reactions， the incidence of adverse reactions in the combined treatment group （3.13%） was lower than that of the cartilolol treatment group （16.95%） and the pulse dye laser treatment group （17.46%），and the difference was statistically significant（P<0.05）.The incidence of adverse reactions in the cartilolol treatment groupwas not significantly different from that in the pulse dye laser treatment group （P>0.05）. Conclusion? In the treatment of low and medium risk infant hemangioma， 2% cartilolol combined with pulsed dye laser （595nm） treatment can improve the efficiency of clinical treatment and reduce the incidence of adverse reactions. The combined treatment has better clinical efficacy and safety.

Key words：hemangioma; cartilolol; pulsed dye laser （595nm）;combination therapy;clinical effect

嬰兒血管瘤（Infantile hemangioma，IH）是嬰幼兒時(shí)期最常見的良性腫瘤，發(fā)病率為4%～5%，約60%發(fā)生在頭面部，軀干及四肢占30%～40%[1]。臨床上根據(jù)其疾病的發(fā)展過程，分為增殖期、穩(wěn)定期及消退期[2]。處于增殖期的IH患兒通常合并皮膚破潰、感染及瘢痕等嚴(yán)重不良反應(yīng)[3]，因此，早期的干預(yù)治療尤為重要。根據(jù)Luu和Frieden的建議，將IH分為3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)[4]。中低風(fēng)險(xiǎn)IH的治療方案可選擇局部治療，主要包括外用β受體阻滯劑及脈沖染料激光治療等方法。本研究觀察外用2%卡替洛爾滴眼液聯(lián)合脈沖染料激光治療IH的療效并進(jìn)行隨訪，評(píng)估其臨床療效及安全性。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：本研究通過華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)討論同意，選取筆者醫(yī)院2017年10月-2020年10月皮膚科門診就診的IH患兒。根據(jù)病史、體征及局部彩超確診為淺表性IH。符合標(biāo)準(zhǔn)的患兒共186例，將其隨機(jī)分為三組?？ㄌ媛鍫栔委熃M（治療A組）：59例，男29例，女30例，平均年齡（3.17±1.64）個(gè)月，其中頭頸部30例、軀干部18例、四肢11例，皮損面積平均（10.00±3.23）cm2;脈沖染料激光治療組（治療B組）：63例，男32例，女31例，平均年齡（3.78±1.78）個(gè)月，其中頭頸部32例、軀干部19例、四肢12例，皮損面積平均（11.00±2.65）cm2;2%卡替洛爾滴眼液聯(lián)合脈沖染料激光（595nm）聯(lián)合治療組（治療C組）：64例，男32例，女32例，平均年齡（3.34±1.74）個(gè)月;頭頸部3例、軀干部20例、四肢1例，皮損面積平均（10.00±2.95）cm2。三組患兒在性別、年齡、發(fā)病部位及皮損面積上比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡1～6個(gè)月;②根據(jù)國(guó)際分級(jí)為中、低風(fēng)險(xiǎn)血管瘤;③皮損深度在彩色多普勒下≤3mm;④患兒生命體征穩(wěn)定;⑤能夠按規(guī)定接受治療;⑥家長(zhǎng)或法定監(jiān)護(hù)人自愿參加并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有β受體阻滯劑過敏史;②心電圖提示：Ⅱ～Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯;③竇性心動(dòng)過緩、心力衰竭;④臨床上符合淺表性IH的標(biāo)準(zhǔn)，但為皮損深度在彩色多普勒下>3mm，皮損為深在性或混合性、處于非增殖期、風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)為高風(fēng)險(xiǎn)的IH[4];⑤支氣管哮喘及有氣道敏感性疾病;⑥雷諾綜合征或其他周圍血管疾病;⑦正在參加另一項(xiàng)臨床研究的患者;⑧經(jīng)其他方案治療者。

1.3 終止標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件者;②治療1個(gè)月后瘤體增大超過20%。

1.4 方法：采用隨機(jī)對(duì)照研究，治療A組：給予2%卡替洛爾滴眼液（中國(guó)大冢制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H10950121）濕敷，具體如下：①將醫(yī)用紗布對(duì)折3～4層沿皮損處修剪等大范圍;②2%卡替洛爾眼藥水均勻倒入醫(yī)用紗布至完全浸濕，不向外滴水為合適;③將完全浸濕的紗布濕敷皮損處并用保鮮膜封包以增加藥物的滲透，每天2次，每次1h，兩次間隔12h[5];治療B組：采用Vbeam 595nm脈沖染料激光（美國(guó)Candela公司）治療，每隔1個(gè)月治療1次，具體參數(shù)：光斑7mm，能量密度10～11J/cm2、脈寬3～10ms、動(dòng)態(tài)冷卻持續(xù)時(shí)間30ms（20ms），間隔20ms，依據(jù)患兒治療情況適當(dāng)調(diào)整;治療C組：采用Vbeam 595nm脈沖染料激光，方法同治療B組。激光治療后，皮損處外用夫西地酸軟膏1周，預(yù)防感染;然后給予2%卡替洛爾眼藥水濕敷（具體步驟同治療A組）直至下一次激光治療前。隨訪并記錄三組治療1、3、6個(gè)月后的療效指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 療效指標(biāo)：選擇3名有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的皮膚科醫(yī)生，根據(jù)瘤體顏色和范圍變化，采用視覺模擬評(píng)分法（Visual analogue scale，VAS）雙盲評(píng)價(jià)，取多數(shù)為評(píng)價(jià)結(jié)果。然后主要根據(jù)Achauer提出的國(guó)際Ⅳ級(jí)分類法[6]：Ⅰ級(jí)：瘤體治療前后對(duì)比消退0～25%;Ⅱ級(jí)：瘤體治療前后對(duì)比消退26%～50%;Ⅲ級(jí)：瘤體治療前后對(duì)比消退51%～75%;Ⅳ級(jí)：瘤體治療前后對(duì)比消退76%～100%。治療有效率=（Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6 不良反應(yīng)情況：治療前后均由筆者科室門診專人用數(shù)碼相機(jī)照相，并保持光線及拍攝角度一致，相機(jī)采用佳能專業(yè)單反數(shù)碼相機(jī)，白平衡及焦距盡量一致，記錄瘤體大小、顏色及質(zhì)地等變化。治療前后密切觀察瘤體是否起疹、脫皮、發(fā)紅、變白及破潰糜爛[7-8];每次復(fù)診復(fù)查心電圖、隨機(jī)血糖、血壓及肝腎功能等，以監(jiān)測(cè)系統(tǒng)不良反應(yīng)出現(xiàn)[9-10]，若出現(xiàn)治療1個(gè)月后瘤體增大超過20%的，治療方案應(yīng)升級(jí)為口服普萘洛爾治療。治療過程中記錄患兒睡眠障礙、四肢濕冷、腹瀉及嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率計(jì)數(shù)資料之間兩兩比較均進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料之間的兩兩比較用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 治療效果：本研究隨訪6個(gè)月，未出現(xiàn)終止標(biāo)準(zhǔn)的病例，三組患兒均堅(jiān)持遵醫(yī)囑完成治療，治療后瘤體大小較前縮小、顏色變淡，且質(zhì)地變軟;瘤體均得到有效控制。典型病例見圖1。治療C組在治療1、3、6個(gè)月后有效率分別為35.93%、76.56%、90.63%，均高于治療A組的有效率（11.86%、54.23%、72.88%）及治療B組的有效率（17.46%、53.96%、68.25%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;而治療A組與治療B組在治療1、3、6個(gè)月后有效率比較，無(wú)顯著性差異（P>0.05），見表2。 通過線性相關(guān)檢驗(yàn)顯示隨著治療時(shí)間的增加，三組治療有效率逐漸增高，療程和療效呈正相關(guān)（P<0.05），見表3。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況：本研究通過復(fù)查心電圖、隨機(jī)血糖、血壓及肝腎功能，未發(fā)現(xiàn)心率緩慢、低血壓、低血糖及肝腎功能損傷等系統(tǒng)不良反應(yīng);也未出現(xiàn)夢(mèng)魘、四肢濕冷、腹瀉、嘔吐等不良反應(yīng)。不良反應(yīng)的發(fā)生率均發(fā)生在局部，表現(xiàn)為用藥后局部出現(xiàn)潰瘍、濕疹。治療C組不良反應(yīng)發(fā)生率3.13%，低于治療A組（16.95%）及治療B組（17.46%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;而治療A組不良反應(yīng)發(fā)生率與治療B組比較無(wú)顯著差異性（P>0.05），見表4。

3? 討論

IH是由胚胎期間的血管組織增生而形成的，以血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增生為特點(diǎn)，發(fā)生在皮膚和軟組織的良性腫瘤[11]。外用β受體阻滯劑是Guo S等[12]2010年報(bào)道的，他對(duì)1例4個(gè)月大的眼瞼淺表IH給予0.5%噻嗎洛爾滴眼液外用治療，治療5周后血管瘤的厚度、面積都明顯減小。在隨后的4個(gè)月，患兒顯示對(duì)局部應(yīng)用噻嗎洛爾耐受良好，未出現(xiàn)局部或全身不良反應(yīng)，目前已廣泛用于臨床。

卡替洛爾是一種非選擇性β受體阻滯劑，目前β受體阻滯劑治療血管瘤的機(jī)制仍在研究中，可能的機(jī)制有：①早期效應(yīng)可能是在血管內(nèi)皮細(xì)胞中通過抑制內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS）活性和表達(dá)降低，引起血流動(dòng)力學(xué)改變，從而使血管瘤顏色變淺、質(zhì)地變軟[13];②中期效應(yīng)可能是阻斷血管形成的信號(hào)通路，包括eNOS/VEGF通路及mTOR/p70S6K/HIF-1α/VEGF通路等，導(dǎo)致血管瘤停止生長(zhǎng)[14-16];③晚期效應(yīng)可能是誘導(dǎo)IH內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和IH干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化而引起腫瘤退化[17]。脈沖染料激光是目前臨床最常用于治療淺表性血管瘤的激光器，主要是使血紅蛋白吸收光能產(chǎn)生熱量破壞、凝固，阻塞血管，并且熱量傳導(dǎo)至血管壁，導(dǎo)致選擇性微血管損傷閉合[18]。本研究經(jīng)過聯(lián)合治療后，有效率逐漸增高，療程和療效呈正相關(guān)，說(shuō)明對(duì)于中低度風(fēng)險(xiǎn)的血管瘤患兒，聯(lián)合治療隨著療程的增加，治療效果也逐漸增加，療效顯著。聯(lián)合治療組在治療1、3、6個(gè)月后有效率均高于卡替洛爾治療組及脈沖染料激光治療組。筆者認(rèn)為2%卡替洛爾滴眼液聯(lián)合脈沖染料激光（595nm）治療可以互相增加療效，聯(lián)合治療的療效要優(yōu)于單一治療方案。

本研究通過復(fù)查心電圖、隨機(jī)血糖、血壓及肝腎功能，未出現(xiàn)心率緩慢、低血壓、低血糖及肝腎功能損傷等系統(tǒng)不良反應(yīng);也未出現(xiàn)夢(mèng)魘、四肢濕冷、腹瀉、嘔吐等不良反應(yīng)?？ㄌ媛鍫柺且环N非選擇性β受體阻滯劑，因特有的內(nèi)在擬交感活性，降低由于阻斷β受體所產(chǎn)生對(duì)心肌的抑制作用、房室傳導(dǎo)阻滯以及呼吸困難等不良反應(yīng)，對(duì)心血管及呼吸系統(tǒng)的影響較小，故應(yīng)用于嬰兒更加安全[19]。其次，研究表明外用β受體阻滯劑，其藥物在皮膚中的劑量積累比例為10.4%～36.6%，只有極少的藥物劑量透過皮膚進(jìn)入血液系統(tǒng)，因此，很少出現(xiàn)包括潰瘍和濕疹的局部以及全身不良反應(yīng)[20]。本文研究結(jié)果表明，聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率均低于卡替洛爾治療組及脈沖染料激光治療組。血管瘤主要的并發(fā)癥是在增殖期出現(xiàn)局部的破潰、感染以及瘢痕形成，因此，聯(lián)合治療能更快控制血管瘤的增殖，避免局部潰瘍的產(chǎn)生;血管瘤形成后出現(xiàn)表皮變薄，皮膚屏障功能下降，更易出現(xiàn)濕疹[21]，聯(lián)合治療能更有效促進(jìn)血管瘤的消退，從而減少濕疹的發(fā)生。

綜上所述，2%卡替洛爾滴眼液聯(lián)合脈沖染料激光（595nm）治療中、低風(fēng)險(xiǎn)的嬰兒血管瘤，可明顯提高臨床治療有效率，減少不良反應(yīng)發(fā)生率，具有良好的臨床療效和安全性，但目前仍缺乏確切的藥物濃度和使用量這方面的研究。希望以后有更多這方面的研究，讓更多的血管瘤患兒獲益。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Smithson SL，Rademaker M，Adams S，et al.Consensus statement for the treatment of infantile haemangiomas with propranolol[J].Australas J Dermatol，2017，58（2）：155-159.

[2]Babiak-Choroszczak L，Gi?ewska-Kacprzak K，Dawid G，et al.Safety assessment during initiation and maintenance of propranolol therapy for infantile hemangiomas[J].Adv Clin Exp Med，2019，28（3）：375-384.

[3]Léauté-Labrèze C，Hoeger P，Mazereeuw-Hautier J，et al.Arandomized，controlled trial of oral propranolol in infantile hemangioma[J].N Engl J Med，2015，372（8）：735-746.

[4]Lu M，F(xiàn)rieden IJ.Haemangioma：clinical course，complications and management[J].Br J Dermatol，2013，169（1）：20-30.

[5]陳日新，陳婧弘，劉成印，等.2%卡替洛爾滴眼液聯(lián)合595nm脈沖染料激光治療嬰兒淺表性血管瘤的臨床療效及安全性[J].皮膚性病診療學(xué)雜志，2018，25（3）：156-160.

[6]Achauer BM，Chang CJ.Vander Kam VM.Management of hemangioma of infancy：review of 245 patients[J].Plast Reconstr Surg，1999，99（5）：1301-1308.

[7]李麗，王華，王榴慧，等.多磺酸黏多糖減少中、低風(fēng)險(xiǎn)嬰兒血管瘤治療后發(fā)生濕疹及皮膚萎縮的多中心研究[J].中華皮膚科雜志，2019，52（10）：779-784.

[8]O Brien KF，Shah SD，Pope E，et al.Late growth of infantile hemangiomas in children>3 years of age：a retrospective study[J].J Am Acad Dermatol，2019，80（2）：493-499.

[9]王佳靜，王緒凱.0.5%馬來(lái)酸噻嗎洛爾溶液聯(lián)合普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的不良反應(yīng)觀察[J].中國(guó)口腔頜面外科雜志，2014，12（6）：539-542.

[10]Frommelt P，Juern A，Siegel D，et al.Adverse events in young and preterm infants receiving topical timolol for infantile hemangioma[J]. Pediatr Dermatol，2016，33（4）：405-414.

[11]李麗，馬琳，王華，等.β受體阻滯劑治療嬰兒血管瘤中國(guó)專家共識(shí)[J].中華皮膚科雜志，2020，53（7）：493-500.

[12]Guo S，NiN，Topical treatment for capillary hemangioma of the eyelid using-bloker solution [J].Arch Ophthalmol，2010，128（2）：255-256.

[13]Wei-Kang Pan，Peng Li，Zheng-Tuan Guo，et al.Propranolol induces regression of hemangioma cells via the down-regulation of the PI3K/Akt/eNOS/VEGF pathway[J].Pediatr Blood Cancer，2015，62（8）：1414-1420.

[14]Sylvie Lamy，Marie-Paule Lachambre，Simon Lord-Dufour，et al.Propranolol suppresses angiogenesis in vitro：inhibition of proliferation migration，and differentiation of endothelial cells[J].Vascul Pharmacol，2010，53（5-6）：200-208.

[15]Wei-li Yuan，Zhi-lei Jin，Jing-jian Wei，et al.Propranolol given orally for proliferating infantile haemangiomas：analysis of efficacy and serological changes in vascular endothelial growth factor and endothelial nitric oxide synthase in 35 patients[J].Br J Oral Maxillofac Surg，2013，51（7）：656-661.

[16]Dongfan Li，Peng Li，Zhengtuan Guo，et al.Downregulation of miR-382 by propranolol inhibits the progression of infantile hemangioma via the PTEN-mediated AKT/mTOR pathway[J].Int J Mol Med，2017，39（3）：757-763.

[17]Xiaorong Ma，Tinghui Zhao，Tianxiang Ouyang，et al.Propranolol enhanced adipogenesis instead of induction of apoptosis of hemangiomas stem cells[J].Int J Clin Exp Pathol，2014，7（7）：3809-3817.

[18]王嬌，黃曦.嬰幼兒血管瘤的激光治療進(jìn)展[J].中國(guó)激光醫(yī)學(xué)雜志，2014，23（3）：166-169.

[19]孫興懷，王麗天.2%卡替洛爾滴眼液的擬交感神經(jīng)活性作用的臨床研究[J].上海醫(yī)學(xué)，1999，22（5）：3-5.

[20]Adenmola JI，Chow CA，Wester RC，et al.Metabolism of propranolol during percutaneous absorption in human skin[J].J Pharm Sci，1993，82（8）：767-770.

[21]劉笑宇，李麗，尉莉，等.2%卡替洛爾溶液局部治療嬰兒血管瘤的療效及安全性研究[J].臨床皮膚科雜志，2017，46（1）：68-70.

[收稿日期]2020-12-28

本文引用格式：王攀，鄭源泉，盧靜靜，等.2%卡替洛爾滴眼液聯(lián)合脈沖染料激光治療嬰兒血管瘤療效及安全性研究[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2021，30（8）：72-75.