王萌　閆言

[摘要]皮膚老化是一個多因素導(dǎo)致的、伴隨身體其他器官功能衰退而發(fā)生的過程。近年來，口服營養(yǎng)補充劑來改善皮膚狀態(tài)成為一種新趨勢，這些“美容營養(yǎng)品”被定義為可攝取的增強人皮膚、指甲和頭發(fā)的功能和外觀的保健產(chǎn)品。已有相關(guān)文獻報道一些天然分子和礦物質(zhì)可以作為美容營養(yǎng)品來改善皮膚健康，但其作用機制及副作用尚不明確。本文將對一些常見的改善皮膚老化的美容營養(yǎng)品研究進展進行綜述。

[關(guān)鍵詞]美容營養(yǎng)品;皮膚老化;膠原蛋白;透明質(zhì)酸;蝦青素;類胡蘿卜素;輔酶Q10

[中圖分類號]R339.3+8? ? [文獻標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2021）08-0179-04

Research Progress of Nutricosmetics Applied in improving Skin Aging

WANG Meng，YAN Yan

（Department of Dermatology，Plastic Surgery Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100144，China）

Abstract： Skin aging is a multi-factorial process that occurs with the decline of the function of other organs of the body. In recent years， a new trend in skincare is oral nutritional supplements. Nutricosmetics are defined as ingestible health products that can enhance the appearance and function of human skin， nails， and hair.Related literature has reported that some natural molecules and minerals can improve skin health， but their mechanism of action and side effects are not yet clear. This article is a review of the research progress of some common nutricosmetics that can improve skin aging.

Key words： nutricosmetics; skin aging; collagen; hyaluronic acid; astaxani; carotenoids; coenzyme Q10

皮膚老化（Skin aging）由多種內(nèi)外因素導(dǎo)致，特點是角質(zhì)形成細胞功能退化、表皮更新減慢、屏障功能下降，對損傷的修復(fù)能力減弱;真皮成纖維細胞減少伴功能減退、膠原及細胞外基質(zhì)合成減少，表現(xiàn)為色斑、皺紋、松弛和毛細血管擴張[1-5]。近年來，口服營養(yǎng)補充劑輔助改善皮膚外觀成為一種趨勢。“美容營養(yǎng)品”（Nutricosmetics）是一類可增強人類皮膚、毛發(fā)和甲質(zhì)地和外觀的天然保健產(chǎn)品。自2000年以來，已有報道口服天然分子和礦物質(zhì)可改善皮膚狀態(tài)[6]，但對其效果爭議較大。

1? 皮膚老化

皮膚老化主要分為：①內(nèi)源性老化（Intrinsic skin aging）：隨著年齡增長加重，表皮和真皮細胞功能減退、細胞外基質(zhì)減少導(dǎo)致細紋和皮膚變薄;②外源性老化（Extrinsic skin aging）：以光老化為主導(dǎo)，空氣污染、吸煙飲酒與精神壓力等因素也參與其中，導(dǎo)致真皮膠原纖維變性降解、乳頭層異常彈性蛋白沉積、炎性改變，導(dǎo)致皺紋加深、皮膚松弛及色素沉著。兩種類型的皮膚老化往往同時發(fā)生，都以真皮的改變最為顯著，皺紋和彈性降低都是真皮進行性萎縮的結(jié)果[2，8-10]。內(nèi)源性老化和外源性老化分別通過氧化代謝和暴露于紫外線（Ultraviolet radiation， UV）產(chǎn)生活性氧（Reactive oxygen species， ROS），大量的ROS最終導(dǎo)致細胞DNA損傷、炎癥反應(yīng)、抗氧化劑的消耗，以及降解膠原蛋白和彈性蛋白的基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）的生成，因此，ROS的形成是導(dǎo)致皮膚衰老的關(guān)鍵機制[11-12]。

2? 美容營養(yǎng)品改善皮膚老化的機制

一些具有抗氧化特性的膳食成分可以通過次級信使對皮膚產(chǎn)生間接影響，或在消化過程中通過腸黏膜屏障，經(jīng)血流到達身體不同組織，包括皮膚。這些生物活性化合物可被分配到所有皮膚結(jié)構(gòu)（表皮、真皮、皮下脂肪）和皮脂腺中。在wistar大鼠體內(nèi)進行的一項研究分析了口服14C標(biāo)記的脯氨酸和/或膠原肽在皮膚和其他組織中的分布，結(jié)果顯示：脯氨酸和/或膠原肽在皮膚中的放射性活度第14天仍然很高[13]。Leslie Baumann認為口服美容營養(yǎng)品抗皮膚老化的機制有：①預(yù)防DNA與mtDNA損傷;②清除氧自由基;③抗炎癥;④抗糖基化[9]。

3? 常見美容營養(yǎng)品

3.1 膠原蛋白（Collagen）：膠原蛋白是一種天然存在的蛋白質(zhì)，約占人體真皮干重的70%，與彈性纖維、透明質(zhì)酸一起構(gòu)成了真皮細胞外基質(zhì)的主要結(jié)構(gòu)成分[14]。它通常具有重復(fù)的甘氨酸-脯氨酸-羥脯氨酸序列，形成獨特的三螺旋結(jié)構(gòu)。口服的膠原蛋白主要來源于豬皮、牛皮和肌腱，以變性形式（明膠）或酶水解形式（膠原蛋白肽，Collagen peptide，CP）制成膳食補充劑。在腸道中CP被消化為二肽（脯氨酸-羥脯氨酸）或三肽（甘氨酸-脯氨酸-羥脯氨酸），通過寡肽轉(zhuǎn)運蛋白跨腸黏膜轉(zhuǎn)運吸收入血，并可在皮膚中持續(xù)存在96h[15-16]。最新研究表明，這些膠原蛋白肽通過激活TGF-β/Smad途徑來促進成纖維細胞合成膠原蛋白，并抑制AP-1，MMP-1和MMP-3蛋白表達以防止膠原蛋白降解，從而發(fā)揮修復(fù)作用，改善真皮健康，其中富含羥脯氨酸的CP具有最強的生物活性[17]。皮膚中的膠原蛋白主要是Ⅰ型和Ⅲ型膠原。膠原蛋白的量和Ⅰ型與Ⅲ型膠原的比例隨著年齡的增長而逐漸降低。Ⅰ型膠原蛋白傾向于形成較寬的纖維束，而Ⅲ型膠原蛋白則形成較窄的纖維束。膠原蛋白束數(shù)量和直徑的減少與衰老皮膚負荷能力和抗張強度的降低相關(guān)?，F(xiàn)有的臨床報道為補充膠原蛋白水解產(chǎn)物提供了證據(jù)，支持通過口服營養(yǎng)品來增強和/或改善皮膚健康[6]。Hongdong Song等發(fā)現(xiàn)攝食CPs或脯氨酸能顯著改善慢性衰老小鼠的皮膚松弛，修復(fù)膠原纖維，增加膠原含量，使衰老皮膚I型膠原與Ⅲ型膠原比例正?；@表明CPs可定量和定性地改變皮膚膠原蛋白狀態(tài)，改善皮膚松弛[18]。一項對120名受試者進行的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗顯示，連續(xù)90d服用含有膠原蛋白生物活性肽的試驗產(chǎn)品可顯著增加受試者總體皮膚彈性（+40%;P<0.0001），皮膚活檢顯示膠原纖維組織得到改善，受試者也感到皮膚更滋潤，有彈性[19]。此外，膠原蛋白肽還可通過清除活性氧（ROS）及保留內(nèi)源性抗氧化劑防御系統(tǒng)，增加皮膚成纖維細胞透明質(zhì)酸的生成，誘導(dǎo)成纖維細胞遷移，產(chǎn)生更強的膠原纖維，增加角質(zhì)層含水量[14，17]。因此，口服膠原蛋白補充劑在減少皺紋、皮膚再生及皮膚老化逆轉(zhuǎn)等方面都有很好的效果。Kim等對64名受試者進行了一項雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，每天服用1 000mg低分子量膠原肽（Low molecular wight collagen peptide， LMWCP） 可顯著改善皮膚水合程度以及皮膚皺紋參數(shù)（平均粗糙度、皮膚粗糙度及光滑程度）[14]。

3.2 透明質(zhì)酸（Hyaluronic acid， HA）：1934年，Meyer等人從牛眼的玻璃體中分離并鑒定出HA[4]。HA是由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰-D-葡糖胺的重復(fù)聚合二糖組成的非硫酸化糖胺聚糖。作為皮膚細胞外基質(zhì)的主要成分，HA存在于膠原纖維和彈性蛋白纖維的周圍及交界處，有利于保持膠原和彈性蛋白適當(dāng)?shù)男螒B(tài)[20]。有研究表明，隨著年齡增長，表皮HA含量從19～47歲女性的0.03%下降到60歲女性的0.015%，半數(shù)70歲女性下降到0.007%。衰老皮膚中缺乏透明質(zhì)酸，可能導(dǎo)致膠原和彈性蛋白纖維的破壞，皮膚細紋、皺紋的出現(xiàn)和鼻唇溝的加深[21]。HA可結(jié)合約為其重量1 000倍的水，這一強大的保水能力可增加皮膚水合，從而減緩皺紋形成、改善深層皺紋和已形成的皺紋[20]。Mariko Oe等人對60名22～59歲出現(xiàn)魚尾紋的日本男性和女性受試者進行了一項臨床試驗，結(jié)果顯示服用分子量為2kDa或者300kDa HA組的全溝容積比、皺褶面積比和皺褶體積比均優(yōu)于安慰劑組[22]。另一項臨床研究顯示，服用HA片劑60d后，儀器檢測面部皮膚水合、彈性方面的參數(shù)以及視覺模擬量表（Visual analog scale，VAS）評估中，試驗組的相關(guān)指標(biāo)均有全面改善[23]。此外，它還能保護成纖維細胞免受羥自由基介導(dǎo)的細胞損傷[21]。

HA目前已被用于水凝膠、真皮填充劑，美容效果主要與誘導(dǎo)軟組織增強、改善皮膚水化、刺激膠原蛋白合成有關(guān)[20-21]。通過口服毒性測試、急慢性毒性測試、生殖和發(fā)育毒性研究，HA的安全性得到確認，可以長期連續(xù)服用[22，24]。有研究通過全身放射自顯影檢查了大鼠口服14C標(biāo)記透明質(zhì)酸后組織中14C的分布，表明透明質(zhì)酸可以被吸收并遷移到大鼠的皮膚中[24]。 低分子量HAs主要通過Caco-2細胞單層吸收，高分子量HA被腸細菌分解成小分子并被吸收，也可以高分子形式被淋巴系統(tǒng)部分吸收。口服分子量5k至1 000kDa的HAs被認為可吸收并轉(zhuǎn)移到皮膚上;1～2kDa的小分子HA可通過取代內(nèi)源性HA、與受體結(jié)合來增加人成纖維細胞中HA;1 500kDa的高分子量HA則可減少紫外線誘導(dǎo)的表皮細胞凋亡，此外，1 100kDa的高分子量HA可刺激人成纖維細胞在膠原蛋白基質(zhì)內(nèi)增殖。因此，口服HA不僅可直接增加HA的合成，而且可增加成纖維細胞的數(shù)目，從而改善皮膚狀態(tài)[25]。

3.3 蝦青素（Astaxanin，ASX）：蝦青素是一種從蝦、蟹、鮭魚和微藻中發(fā)現(xiàn)的紅色類胡蘿卜素，最初由Kuhn和Sorensen從龍蝦中分離[26]。人類攝入ASX的主要來源是海鮮，ASX是一種非常高效的抗氧化劑，通過清除自由基發(fā)揮較強的抗氧化活性，其清除單線態(tài)氧的能力約為輔酶Q10的1 000倍。體內(nèi)外研究表明，ASX可在治療和預(yù)防皮膚老化方面發(fā)揮作用[12]。ASX維持皮膚健康和應(yīng)對皮膚損傷主要是由于其抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)和DNA修復(fù)的特性[27-28]。Natalya E. Chalyk等[29]在服用ASX第0天、第15天和第29天采集受試者血液樣本，血漿丙二醛水平呈持續(xù)下降趨勢，表明持續(xù)攝入ASX會產(chǎn)生很強的抗氧化作用。ASX從小腸吸收，經(jīng)被動擴散進入腸內(nèi)細胞，隨血液循環(huán)分布到組織部位，并到達表皮和真皮。1999年，ASX被美國食品和藥物管理局批準為保健品[6，27，29]。Kumi Tominaga等對65名女性進行的一項隨機、雙盲、平行、安慰劑對照研究中，安慰劑組16周后皺紋參數(shù)變差、皮膚含水量降低，但口服ASX組無明顯變化;在安慰劑組和低劑量ASX（6mg）組中角質(zhì)層白介素-1α水平顯著升高，而高劑量（12mg）組中未見升高。表皮角質(zhì)形成細胞釋放炎性細胞因子刺激皮膚成纖維細胞和角質(zhì)形成細胞，上調(diào)MMPs的表達，影響膠原蛋白和彈性纖維，導(dǎo)致皺紋的形成[30]。伊藤等發(fā)現(xiàn)在服用ASX膠囊（4mg）9周后，受試者的最小紅斑量增加，經(jīng)表皮水分丟失減少，對皮膚粗糙等主觀特征的視覺模擬評分均有改善[27]。當(dāng)前建議每日攝入ASX的劑量為2～24 mg[6]。

3.4 類胡蘿卜素（Carotenoids）：類胡蘿卜素是一類廣泛分布于自然界的脂溶性分子，由植物、藻類、真菌和細菌進行生物合成，主要包括β-胡蘿卜素，番茄紅素，葉黃素和玉米黃質(zhì)，可以為蔬菜和水果提供紅色、橙色等多種顏色[31-32]。人類主要通過水果和蔬菜攝入類胡蘿卜素[32]。在腸道中，類胡蘿卜素的吸收主要是簡單擴散和膽固醇膜轉(zhuǎn)運蛋白，如清道夫受體B類成員1（Scavenger receptor class B member 1，SR-B1）和分化簇36（cluster of differentiation 36，CD 36）的擴散所介導(dǎo)[31]。類胡蘿卜素隨乳糜微粒進入淋巴循環(huán)，隨后借助脂蛋白通過血流轉(zhuǎn)運至包括皮膚在內(nèi)的各種靶組織。類胡蘿卜素可能通過SR-B1轉(zhuǎn)運到表皮中并累積[31，33]。因此，在攝入類胡蘿卜素（尤其β-胡蘿卜素）過多的情況下，會出現(xiàn)以掌跖為主的皮膚變黃的情況[31]。β-胡蘿卜素是哺乳動物飲食中最常見的類胡蘿卜素，有抑制單線態(tài)氧以及清除自由基的能力，被認為是防止ROS形成最有效的化合物之一[6]。研究發(fā)現(xiàn)，β-胡蘿卜素（以及其他類胡蘿卜素）可使暴露于UVA的人皮膚成纖維細胞中過氧化氫酶和超氧化物歧化酶的基因表達降低[34]。Cho等人評估了30名50歲以上的健康女性受試者，服用低劑量（30mg/d）與高劑量（90mg/d）的β-胡蘿卜素90d后的皮膚狀態(tài)。低劑量組受試者皮膚I型膠原比基線值增加了4.4倍，并且受試者的面部光老化皮膚區(qū)域中的皺紋減少，彈性增加[35]。但高劑量組會增加皮膚對紫外線的反應(yīng)，引起DNA損傷。Darvin等通過對129名年齡21～72歲，皮膚類型為Ⅱ型和Ⅲ型的健康女性志愿者的研究發(fā)現(xiàn)，局部應(yīng)用類胡蘿卜素的效果不及口服。由于清洗等因素，局部使用的類胡蘿卜素僅在短時間內(nèi)儲存在角質(zhì)層中，而口服的類胡蘿卜素則存儲在人體脂肪組織，然后緩慢釋放到皮膚中[36]。

3.5 輔酶Q10（Coenzyme Q10）：輔酶Q10是一種內(nèi)源性親脂性化合物，其化學(xué)名稱為23-二甲氧基-5-甲基-6-十異戊二烯對苯醌，是線粒體能量代謝的重要組成部分[6，37]。它具有泛醌，半醌和泛醇三種氧化還原狀態(tài)。其中泛醌是人類和大多數(shù)哺乳動物中含量最豐富的形式。據(jù)報道，泛醌在各種食品（肉、禽、蛋、脂肪、谷物、乳制品及果蔬）中的含量都較高[6]。作為一種抗氧化劑，輔酶Q10可能通過清除自由基阻止炎癥信號通路的激活[6，37]。關(guān)于輔酶Q10和皮膚健康的報道最早在1999年，指出皮膚內(nèi)泛醌含量隨年齡增長和紫外線暴露而降低[38]。近幾年，相關(guān)研究也證實輔酶Q10的抗氧化作用可維持人角質(zhì)形成細胞的能量水平，加速照射后的人成纖維細胞ATP水平的恢復(fù)[6]。在一項雙盲、安慰劑對照的臨床研究中，33名健康受試者以50mg/d或150mg/d，持續(xù)12周的方式服用輔酶Q10，結(jié)果顯示兩種劑量的輔酶Q10均可顯著減少皺紋和細紋，并改善皮膚光滑度，高劑量組優(yōu)于低劑量組。研究者認為，皮膚屏障會限制局部應(yīng)用輔酶Q10的滲透，口服可更有效地輸送到真皮，改善皮膚的彈性和緊致度[37]。當(dāng)前推薦劑量范圍為30～150mg/d[6]。

4? 美容營養(yǎng)品的副作用

美容營養(yǎng)品通常是作為日常補充劑組合或者是作為多成分的產(chǎn)品被廣泛應(yīng)用。研究顯示，由日常草藥與膳食補充劑（Herbal and dietary supplements，HDS）引起的急性肝衰竭的占比一直在增加，其機制尚不清楚。大多數(shù)病例的臨床表現(xiàn)，包括組織學(xué)表現(xiàn)，與常規(guī)藥物性肝損傷無明顯差異。如：綠茶提取物（Green tea extract，GTE）是一種廣泛應(yīng)用于補充劑的復(fù)合多酚。GTE已牽涉到60多例使用者肝毒性病例，推測其肝毒性可能與過量的羥基誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激有關(guān)[39]。Yu等將1 021名參與GTE預(yù)防乳腺癌女性隨機分為兩組，試驗組服用GTE 656mg，2次/天，對照組按相同劑量和頻率服用安慰劑。結(jié)果試驗組ALT升高是對照組的7倍，而且肝損傷隨著GTE的停止而緩解，但隨著GTE的再次應(yīng)用而復(fù)發(fā)[40]。

本文闡述的膠原蛋白、HA、蝦青素等雖然已通過多個國家批準作為日常補充劑，且目前無相關(guān)嚴重不良反應(yīng)的報道，但多成分及大劑量使用是否有肝損傷的風(fēng)險還需要大樣本的臨床試驗來證實。

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[收稿日期]2020-04-29

本文引用格式： 王萌，閆言.美容營養(yǎng)品應(yīng)用于改善皮膚老化的研究進展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2021，30（8）：179-182.