李偉，鄭麗麗，羅曉紅

(江西省婦幼保健院藥劑科，南昌 330006)

藥品說明書是記載藥品信息的法定文件，也是醫(yī)師開具處方和藥師審核處方的依據(jù)。超說明書用藥是指藥品的使用超出國家藥品監(jiān)督管理部門的批準范圍，具體表現(xiàn)在用法用量、適應人群、適應證、禁忌證等方面[1]。在臨床診療過程中，超說明書用藥的現(xiàn)象十分普遍，具有鮮明的兩面性[2-3]。一方面，合理的超說明書用藥已經(jīng)成為某些特殊人群和疾病的有效治療手段；另一方面，不合理的超說明書用藥會嚴重危害患者的健康，甚至造成醫(yī)療糾紛。目前我國關于超說明書用藥既無相關立法，也無統(tǒng)一標準，較為權(quán)威的超說明書用藥指南為中國藥理學會發(fā)布《超說明書用藥專家共識》及廣東省藥學會發(fā)布《超藥品說明書用藥目錄(2020年版)》等，然而共識未對具體的超說明書用藥做出評價，而目錄為協(xié)會發(fā)布，其臨床應用價值有限[4-5]。婦產(chǎn)科患者作為一類特殊人群，臨床醫(yī)生在用藥時大多十分謹慎，但婦產(chǎn)科超說明書用藥的情況在臨床治療過程中仍時有發(fā)生，這可能會帶來極大的醫(yī)療風險[6]。筆者作為一名臨床藥師，在臨床工作中曾處置婦產(chǎn)科超說明書用藥問題，現(xiàn)對典型問題案例進行闡述分析，以期為臨床用藥提供參考，保障患者用藥安全。

1 超說明書用藥評價標準的建立

目前我國對超說明書用藥的合理性尚無統(tǒng)一評價標準，但國內(nèi)外一致認為超說明書用藥應有循證醫(yī)學證據(jù)支持。過去我院對超說明書用藥的管理主要依據(jù)Micromedex的Thomson分級表，但在婦產(chǎn)科臨床實踐中發(fā)現(xiàn)該分級表有一定的局限性，如：個案報道和專家共識的推薦等級一致，教科書作為重要的循證醫(yī)學證據(jù)未被收錄，有效性具有爭議的情況下仍推薦使用。因此直接將該分級表用于臨床實踐會導致超說明書用藥濫用、引起醫(yī)患糾紛。臨床藥師在Thomson分級表中包含的循證醫(yī)學證據(jù)的基礎上，結(jié)合婦產(chǎn)科診療實際中遇到的其他常見循證醫(yī)學證據(jù)，參考牛津循證醫(yī)學中心制定的GRADE分級系統(tǒng)對證據(jù)質(zhì)量的要求，將循證醫(yī)學證據(jù)分級，制定我院婦產(chǎn)科超說明書用藥評價標準。對于證據(jù)級別為高和中的證據(jù)，包括：多個設計良好的大規(guī)模臨床隨機對照試驗(RCT)、隨機對照試驗的薈萃分析(Meta分析)、最新版教科書收錄、臨床用藥指南推薦、專家共識支持，可作為超說明書用藥的依據(jù)。對于證據(jù)級別為低和極低的證據(jù)，包括：無對照的病例觀察、案例報道、醫(yī)學界原有的習慣用法、結(jié)論沖突的文獻報道、醫(yī)生基于自己知識和經(jīng)驗的創(chuàng)新應用，不能作為超說明書用藥的依據(jù)[7-10]，具體見表1。

2 典型案例分析

2.1案例1 患者，女，43歲，身高155 cm，體質(zhì)量51.5 kg。2019年7月2日因“因陰道出血2個月余，伴腹痛、淋漓不凈”至我院就診?；颊咂剿伢w健，無結(jié)核、肝炎及傷寒等傳染病史，無輸血史，無食物及藥物過敏史，入院時神志清晰，面容與表情安靜，體格檢查無明顯異常，專科檢查陰道內(nèi)見暗紅血性分泌物，量中等，有異味。輔助檢查：彩色多普勒超聲(2019年7月2日)提示“葡萄胎”，于2019年7月3日行清宮術。2019年7月9日患者復查磁共振成像(MRI)提示“宮腔下段至宮頸管上段異常信號包塊，包塊局部與右側(cè)宮旁分界欠清，伴宮腔少量積血，符合滋養(yǎng)細胞腫瘤表現(xiàn)”，病理切片提示“宮腔水泡狀胎塊、滋養(yǎng)細胞中度增生”，血清β-HCG+稀釋：157 029.90 mU·mL-1，臨床診斷為“侵襲性葡萄胎”。2019年7月10日開始給予氟尿嘧啶注射液1.5 g溶于0.9%氯化鈉注射液500 mL中靜脈滴注，每日1次，療程8 d。

表1 我院婦產(chǎn)科超說明書用藥評價標準

氟尿嘧啶注射液說明書中指出，用于靜脈滴注時用法用量為：按體表面積300～500 mg·(m2)-1·d-1，連用3～5 d。計算該患者體表面積為1.49 m2，根據(jù)說明書的用藥劑量為0.447～0.745 g·d-1，用藥屬于超用法用量。氟尿嘧啶為細胞周期特異性抗腫瘤藥，可有效抑制嘧啶類核苷酸，進而抑制腫瘤細胞DNA和RNA合成。該藥近年在臨床應用廣泛，可以用于治療消化道腫瘤、肺癌、乳腺癌、宮頸癌、侵襲性葡萄胎等多種疾病?！秼D產(chǎn)科學》(第9版)將其作為治療侵襲性葡萄胎的一線用藥，推薦治療方案為28～30 mg·kg-1·d-1，靜脈滴注，連續(xù)8～10 d[11]，超說明書用藥證據(jù)“最新版教科書收錄”，證據(jù)等級為B、推薦等級為Ⅱa，較合理。但氟尿嘧啶細胞毒性大，國外藥物毒理學研究已經(jīng)證實，大劑量、長時間使用氟尿嘧啶會導致氟尿嘧啶及其代謝產(chǎn)物在人體內(nèi)蓄積，如不能及時代謝，會導致重度腹瀉、Ⅳ度骨髓抑制、神經(jīng)毒性、意識混亂等嚴重不良反應[12-15]。目前國內(nèi)已有多例氟尿嘧啶注射液致嚴重不良反應甚至死亡案例報道[16-21]。該患者計劃用藥劑量超過說明書最大用量的2倍，計劃用藥療程也超過說明書規(guī)定的最大療程近2倍，為保障患者用藥安全，臨床藥師建議醫(yī)師在用藥過程中檢測患者血藥濃度，或換用其他治療方案。醫(yī)師接受藥師建議換用放線菌素D 400 μg溶于5%葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注，每日1次。2019年7月18日患者完成化療出院。

2.2案例2 患者，女，25歲。2020年5月11日因“停經(jīng)17+3周，陰道出血1個月余”至我院就診?；颊咂剿伢w健，無結(jié)核、肝炎及傷寒等傳染病史，無輸血史，無食物及藥物過敏史，入院時神志清晰，痛苦面容，體格檢查無明顯異常，?？茩z查陰道內(nèi)見暗紅血性分泌物，量少，無異味。輔助檢查：彩色多普勒超聲(2020年5月11日)提示中期妊娠。門診以“先兆流產(chǎn)”收治入院。入院后完善相關檢查，對癥給予靜脈滴注頭孢唑林鈉抗感染、中藥壽胎丸保胎治療。用藥5 d后，患者陰道仍有血性分泌物，考慮中藥保胎效果不佳，于2020年5月16日換用鹽酸利托君注射液5 mL靜脈泵入，抑制宮縮、預防早產(chǎn)、保胎治療。2020年5月16日11：30，在用藥過程中患者訴頭暈、心慌、手腳麻木、胸悶、呼吸困難。體檢：體溫36.5 ℃，呼吸30次·min-1，血壓122/65 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，血氧飽和度92%～95%，考慮為鹽酸利托君注射液引起的不良事件，立即停止用藥并給予患者吸氧。1 h后，患者病情好轉(zhuǎn)，頭暈、心慌、自主呼吸癥狀改善，生命體征平穩(wěn)，血氧飽和度維持99%～100%。

鹽酸利托君注射液說明書中明確指出“因缺乏實驗數(shù)據(jù)，該藥禁用于妊娠20周內(nèi)的婦女”。該患者入院時妊娠17+3周，用藥時為妊娠18+1周，因此用藥屬于超禁忌證用藥。鹽酸利托君注射液的主要成分為鹽酸羥芐羥麻黃堿，為β-擬交感神經(jīng)藥，屬于腎上腺素能β2受體激動劑，主要作用位置是子宮肌層，通過與子宮平滑肌細胞膜上β2受體結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶，升高細胞內(nèi)CAMP 濃度、降低細胞內(nèi)游離鈣的濃度，使子宮平滑肌松弛，同時還能擴張動脈血管，增加胎盤灌流量，改善子宮內(nèi)的供氧環(huán)境并延長妊娠期[22-24]。該藥安全性高、不良事件少、療效確切，在美國食品藥品管理局(FDA)妊娠藥物分級中為B級，也是FDA近20年來唯一批準用于預防早產(chǎn)的藥物。在我國某些地區(qū)，該藥使用甚至貫穿于整個妊娠周期。但目前國內(nèi)外并沒有相關臨床指南和專家共識支持其在妊娠20周以內(nèi)的患者使用，也未見有隨機對照實驗(RCT)、Meta分析等相關研究支持。超說明書用藥證據(jù)為“醫(yī)生基于自己知識和經(jīng)驗的創(chuàng)新應用”，證據(jù)等級為C、推薦等級為Ⅱb，超說明書用藥不合理。醫(yī)師與臨床藥師討論后，將鹽酸利托君注射液更換為硫酸鎂保胎治療。至2020年5月20日患者出院，未再出現(xiàn)明顯不適癥狀。

2.3案例3 患者，女，39歲。2020年6月7日因“陰道少量血性分泌物伴下腹脹痛腰酸1 d”至我院就診?；颊咂剿伢w健，無結(jié)核、肝炎及傷寒等傳染病史，無輸血史，無食物及藥物過敏史，起病以來時有腰酸，入院時神志清晰，精神可，體格檢查無明顯異常，?？茩z查陰道內(nèi)見暗紅血性分泌物，量少，有異味。輔助檢查：腹部大血管彩色多普勒超聲(2020年6月8日)子宮后位宮內(nèi)見孕囊大小13 mm×10 mm×6 mm，見卵黃囊左卵巢30 mm×26 mm×23 mm，右卵巢32 mm×25 mm×24 mm，左子宮動脈阻力RI：0.91，右子宮動脈阻力RI：0.91。血HCG(2020年6月8日)3 190 mIU·mL-1。門診以“先兆流產(chǎn)”收治入院，入院后完善各項檢查后計劃給予止血合劑止血、環(huán)孢素軟膠囊50 mg，q8h，口服，保胎治療。

環(huán)孢素軟膠囊說明書適應證為預防同種異體器官或組織移植所發(fā)生的排斥反應，用于治療先兆流產(chǎn)屬于超適應證用藥。環(huán)孢素為大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，因其具有促進滋養(yǎng)細胞增殖、調(diào)節(jié)母胎免疫耐受作用，近年來有專家提出使用該藥對反復自然流產(chǎn)患者進行保胎治療。其治療思路為：環(huán)孢素抑制人體鈣調(diào)素(CaM)-鈣神經(jīng)蛋白的信號通路，同時生成環(huán)孢素A-受體環(huán)親和素(CsA-CYP)進一步抑制信號通路的活性，最終調(diào)節(jié)機體T淋巴細胞活性、偏移機體免疫、改善妊娠結(jié)局[25-26]。但國內(nèi)外并無相關的指南和專家共識指導該藥在孕婦中的使用，也未見有RCT、Meta分析等相關研究支持。已報道文獻也均為小樣本的無對照的病例觀察、案例報道，超說明書用藥證據(jù)為“無對照的病例觀察、案例報道”，證據(jù)等級為C、推薦等級為Ⅱb，此外，近年來的研究表明，環(huán)孢素應用于反復性自然流產(chǎn)治療時存在藥物吸收個體差異大、不良反應多等諸多不確定性和風險因素[27]。超說明書用藥不合理?；颊呦日琢鳟a(chǎn)是由于外傷導致的，臨床藥師建議對癥給予止血合劑止血、中藥壽胎丸保胎，必要時注射HCG、黃體酮。醫(yī)師接受藥師建議換用止血合劑及壽胎丸治療，患者住院1周后，無陰道出血及腹脹腹痛等不適，生命體征平穩(wěn)出院。

3 討論

藥品說明書作為一種具有法律效力的文書，在醫(yī)療糾紛中常作為衡量醫(yī)師用藥行為正確性的標準，因此通過法律法規(guī)對其進行管理是最為科學有效的。原國家衛(wèi)生計生委員會在《2014年衛(wèi)生計生工作要點》中也明確提出應當加快建立超說明書用藥管理法律制度，促進臨床合理用藥。但遺憾的是我國法律界和醫(yī)學界對超說明書用藥的認識還存在較大分歧，至今尚無相關立法，超說明書用藥管理大多依靠各家醫(yī)院制定的內(nèi)部制度，這給臨床合理用藥帶來很大困難[28-29]。為保障患者的用藥安全、避免醫(yī)患糾紛，在呼吁加快立法的同時，藥師建議超說明書用藥應做到以下幾點：①根據(jù)醫(yī)院診療實際，建立健全超說明書用藥評價標準；②對有臨床治療需要且有充分循證醫(yī)學證據(jù)的超說明書用藥應及時上報醫(yī)院藥事管理與藥物治療委員會，經(jīng)討論通過后備案；③使用前應如實告知患者用藥理由、治療方案、預期效果及可能出現(xiàn)的風險，并與患者簽署知情同意書；④嚴格按照備案的病癥用藥，同時在用藥過程中加強用藥監(jiān)護，如發(fā)生不良反應應及時停藥并上報；⑤對于沒有循證醫(yī)學證據(jù)或循證醫(yī)學證據(jù)不充分的藥物，應禁止超說明書用藥。