從馬兜鈴內(nèi)酰胺探討魚(yú)腥草安全性

尹明星，陳 婧，施春陽(yáng)，王文清，方建國(guó)

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院 藥學(xué)部，湖北 武漢 430030

魚(yú)腥草為三白草科植物蕺菜Houttuynia cordataThunb.的新鮮全草或干燥地上部分，別名蕺兒菜、折耳根、葅菜、蕺菜、臭菜等，為藥食同源植物[1-2]。關(guān)于魚(yú)腥草之名，最初見(jiàn)于東漢《名醫(yī)別錄》，東漢《吳越春秋》中稱之為岑草，宋代《會(huì)稽賦》注：“岑草，蕺也?！睗h代《說(shuō)文解字》有云：“草祖，菜也?！鼻宕斡癫米⒔狻安葑妗奔崔薣3]。

魚(yú)腥草產(chǎn)于我國(guó)長(zhǎng)江流域以南各省，在古籍中常稱之為蕺。早在2000 多年前，便有種植、食用魚(yú)腥草的文字記載[3-4]。漢代張衡《南都賦》中寫道：“若其園圃，則有蓼蕺蘘荷，薯蔗姜韭潘，菥蓂芋瓜?！碧拼K頌說(shuō)：“江左人好生食，關(guān)中謂之菹菜，葉有腥氣，故俗稱：魚(yú)腥草?！苯肚灏揞愨n》有更加詳細(xì)的描述：“蕺為蔬類植物，通稱蕺菜，野生，莖細(xì)長(zhǎng)，高七八寸，葉為卵形。初夏開(kāi)淡黃色小花，有苞四片，色白如花瓣，莖、葉皆有臭氣，亦稱魚(yú)腥草。可食，亦入藥?！庇纱丝梢?jiàn)，魚(yú)腥草作為食物，已有數(shù)千年歷史。特別在我國(guó)西南地區(qū)，深受人們的歡迎。

魚(yú)腥草亦可入藥，其味辛，性微寒，歸肺經(jīng)，具有清熱解毒、消癰排膿、利尿通淋的功效，用于肺癰吐膿、痰熱咳喘、熱痢、熱淋、癰腫瘡毒等[1]。明代《本草經(jīng)疏》記載魚(yú)腥草“治痰熱壅肺，發(fā)為肺癰吐膿血之要藥”。研究表明，魚(yú)腥草在抗病毒、抗菌、抗炎[5]、抗氧化等方面有著獨(dú)特的藥理活性，相關(guān)藥品已廣泛應(yīng)用于臨床[2,6]。有代表性的中藥制劑有魚(yú)腥草滴眼液、復(fù)方魚(yú)腥草片、急支糖漿、連花清瘟膠囊、小兒咳喘顆粒、咳喘舒丸、祛痰靈口服液、宣肺止嗽合劑、辛夷鼻炎丸、止痛化癥片、復(fù)方鮮竹瀝液等。

隨著人們對(duì)魚(yú)腥草化學(xué)組分解析的不斷深入，部分生物堿成分，特別是馬兜鈴內(nèi)酰胺引起了廣泛關(guān)注。一段時(shí)期以來(lái)，有關(guān)魚(yú)腥草是否致毒、是否安全的討論此起彼伏。盡管關(guān)于魚(yú)腥草食用藥用的安全性已有報(bào)道[7]，但對(duì)魚(yú)腥草中的關(guān)鍵化學(xué)成分馬兜鈴內(nèi)酰胺的安全性尚缺乏系統(tǒng)性梳理和討論。本文從魚(yú)腥草中馬兜鈴內(nèi)酰胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，從構(gòu)效關(guān)系、量效關(guān)系、實(shí)驗(yàn)研究等方面對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，探討魚(yú)腥草的安全性，為相關(guān)食品藥品研發(fā)及應(yīng)用提供參考。

1 從構(gòu)效關(guān)系探討魚(yú)腥草中馬兜鈴內(nèi)酰胺的安全性

魚(yú)腥草的化學(xué)成分復(fù)雜，主要含有揮發(fā)油、黃酮、酚酸、生物堿、萜類、苯乙醇苷、苯丙素等組分[5,7]，除揮發(fā)油外，其他組分均不揮發(fā)。在上述組分中，揮發(fā)油、黃酮為研究最廣泛、最主要的藥效成分，可以抗病毒、抗菌、抗炎、抗氧化等；而生物堿，特別是馬兜鈴內(nèi)酰胺，則是被廣泛關(guān)注的可能致毒組分。

截至2020年，已報(bào)道的魚(yú)腥草中生物堿成分有阿樸菲型、馬兜鈴內(nèi)酰胺、酰胺類、吡啶類、其他類生物堿5 大類，其中馬兜鈴內(nèi)酰胺類生物堿共發(fā)現(xiàn)了5 個(gè)[8-15]。1992年，Pr?bstle 等[9]和Bauer 等[10]首次從干魚(yú)腥草中分離得到3 個(gè)馬兜鈴內(nèi)酰胺類化合物，分別是馬兜鈴內(nèi)酰胺BII（aristolactam BII，又名頭花千金藤酮B，cepharanone B）、馬兜鈴內(nèi)酰胺 AII （aristolactam AII）、胡椒內(nèi)酰胺 A（piperolactam A，又名馬兜鈴內(nèi)酰胺FI，aristolactam FI）。1993年，Jong 等[11]從干魚(yú)腥草中分離得到了馬兜鈴內(nèi)酰胺BII。2001年，Kim 等[12]從干魚(yú)腥草中分離得到了馬兜鈴內(nèi)酰胺BII、胡椒內(nèi)酰胺A、馬兜鈴內(nèi)酰胺AII。2011年，Qu 等[13]從鮮魚(yú)腥草中分離得到了5 個(gè)馬兜鈴內(nèi)酰胺類化合物，分別是馬兜鈴內(nèi)酰胺BII、馬兜鈴內(nèi)酰胺AII、三白草內(nèi)酰胺（sauristolactam）、胡椒內(nèi)酰胺A、馬兜鈴內(nèi)酰胺FII（aristolactam FII）。其中，三白草內(nèi)酰胺和馬兜鈴內(nèi)酰胺FII 為首次報(bào)道。2013年，姚新生團(tuán)隊(duì)[14-15]從干魚(yú)腥草中分離得到了馬兜鈴內(nèi)酰胺BII、胡椒內(nèi)酰胺A、馬兜鈴內(nèi)酰胺AII。

魚(yú)腥草中已知的5 種馬兜鈴內(nèi)酰胺分別為馬兜鈴內(nèi)酰胺BII、馬兜鈴內(nèi)酰胺AII、胡椒內(nèi)酰胺A、三白草內(nèi)酰胺、馬兜鈴內(nèi)酰胺FII。它們均在菲環(huán)的3、4 位上有甲氧基或羥基取代，化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。

圖1 魚(yú)腥草中5 種馬兜鈴內(nèi)酰胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.1 Chemical structures of five aristololactams in Houttuyniae Herba

馬兜鈴內(nèi)酰胺是一大類化合物的通稱。Kumar等[16]歸納，1982—2003年人們共從天然植物中分離鑒定出57 種馬兜鈴內(nèi)酰胺類化合物，它們有共同的母體結(jié)構(gòu)，不同的取代基（圖2）。在藥物化學(xué)中，藥物的藥效或毒性與化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。結(jié)構(gòu)決定藥效，57 種馬兜鈴內(nèi)酰胺類化合物的藥理毒理存在較大差異。

圖2 57 種馬兜鈴內(nèi)酰胺化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.2 Chemical structures of 57 kinds of aristololactams

研究認(rèn)為，馬兜鈴酸和馬兜鈴內(nèi)酰胺致毒機(jī)制是和DNA 加成形成馬兜鈴酸/馬兜鈴內(nèi)酰胺-DNA 加成物，引發(fā)基因突變，其特征突變是AT-TA 突變[16-19]。由于要與DNA 形成穩(wěn)定的加成物，馬兜鈴酸/馬兜鈴內(nèi)酰胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)需要滿足一定的要求。

Balachandran 等[20]較為全面地研究了馬兜鈴酸致毒的構(gòu)效關(guān)系。研究表明，馬兜鈴酸的硝基是致毒不可或缺的因素，硝基經(jīng)過(guò)還原反應(yīng)，可與羧基縮合形成酰胺鍵，即馬兜鈴內(nèi)酰胺。因此，馬兜鈴內(nèi)酰胺的構(gòu)效關(guān)系與馬兜鈴酸具有一致性。并通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究了多種具有馬兜鈴酸結(jié)構(gòu)的化合物毒性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，馬兜鈴酸I [8-甲氧基-6-硝基-菲-(3,4-d)-1,3-二氧代-5-羧酸]的毒性最強(qiáng)；其他對(duì)于馬兜鈴酸I 結(jié)構(gòu)的修飾，如加成、消除、取代、側(cè)鏈的移位等，均會(huì)較大程度地影響其毒性。馬兜鈴酸II [6-硝基-菲-(3,4-d)-1,3-二氧代-5-羧酸]和馬兜鈴酸I 相比，移去了側(cè)鏈上的甲氧基基團(tuán)，它的毒性即有所減弱，但致突變性與馬兜鈴酸I 相當(dāng)。天然致毒的馬兜鈴酸實(shí)質(zhì)上是指馬兜鈴酸I 和馬兜鈴酸II 的混合物，在諸多馬兜鈴酸中，馬兜鈴酸I 和馬兜鈴酸II 的毒性最強(qiáng)，馬兜鈴酸家族中的其他化合物毒性大大減弱。如馬兜鈴酸C 去除了R1位的甲氧基，在R3位引入羥基，而變得無(wú)毒；馬兜鈴酸III 中R1位的甲氧基移位至R3位，毒性消失。

因此，對(duì)于馬兜鈴酸的構(gòu)效關(guān)系，可以歸納為向馬兜鈴酸I 的結(jié)構(gòu)中引入羥基，使其水溶性增加，可以有效解毒，如7-羥基馬兜鈴酸I、馬兜鈴酸D、馬兜鈴酸IVa 等。菲環(huán)3、4 位間的二氧代五元環(huán)的還原或甲基化亦可以使馬兜鈴酸毒性消失。馬兜鈴內(nèi)酰胺因與馬兜鈴酸存在化學(xué)轉(zhuǎn)化，構(gòu)效關(guān)系與馬兜鈴酸相同。

然而，魚(yú)腥草中的5 種馬兜鈴內(nèi)酰胺卻非致毒結(jié)構(gòu)。對(duì)于魚(yú)腥草中含有的5 種馬兜鈴內(nèi)酰胺生物堿，馬兜鈴內(nèi)酰胺AII、馬兜鈴內(nèi)酰胺BII、胡椒內(nèi)酰胺A、三白草內(nèi)酰胺、馬兜鈴內(nèi)酰胺FII 均在菲環(huán)上引入了羥基或甲氧基，菲環(huán)3、4 位間的二氧代五元環(huán)均被還原開(kāi)環(huán)或取代，從而毒性消失（圖3）。

圖3 毒性馬兜鈴酸-馬兜鈴內(nèi)酰胺的轉(zhuǎn)化示意圖 (上) 和魚(yú)腥草中5 種馬兜鈴內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)示意圖 (下)Fig.3 Transformation of toxic aristolochic acids to aristololactams (up),and structure diagram of aristololactams in Houttuyniae Herba (down)

此外，在PubChem 數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索5 種馬兜鈴內(nèi)酰胺的生物活性試驗(yàn)可知，馬兜鈴內(nèi)酰胺AII 通過(guò)CCRIS 突變性試驗(yàn)（化學(xué)致癌研究信息系統(tǒng)中CCRIS 2996）被證實(shí)沒(méi)有致突變性；馬兜鈴內(nèi)酰胺BII、胡椒內(nèi)酰胺A、馬兜鈴內(nèi)酰胺FII 具有抗炎生物活性，基因毒性比較數(shù)據(jù)庫(kù)（CTD）中未檢索到基因毒性信息；三白草內(nèi)酰胺具有抗腫瘤活性，CTD中未檢索到基因毒性信息。以上檢索結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了魚(yú)腥草中5 種馬兜鈴內(nèi)酰胺生物堿的安全性。

2 從量效關(guān)系探討魚(yú)腥草中馬兜鈴內(nèi)酰胺的安全性

在藥理學(xué)中，藥物的藥效或毒性與藥物劑量密切相關(guān)。一種藥物，只有達(dá)到一定的濃度，才會(huì)產(chǎn)生治療作用或毒副反應(yīng)。為了科學(xué)、客觀地評(píng)價(jià)魚(yú)腥草的毒性，本文對(duì)魚(yú)腥草中馬兜鈴內(nèi)酰胺含量進(jìn)行了系統(tǒng)梳理。

Pr?bstle 等[9]和Bauer 等[10]研究表明，每350 g干魚(yú)腥草中含有馬兜鈴內(nèi)酰胺BII、馬兜鈴內(nèi)酰胺AII 和胡椒內(nèi)酰胺A 分別為3、2、1.5 mg。Jong 等[11]測(cè)定每2 kg 干魚(yú)腥草中含有馬兜鈴內(nèi)酰胺BII 25 mg。Kim 等[12]報(bào)道每2 kg 干魚(yú)腥草中含馬兜鈴內(nèi)酰胺BII、胡椒內(nèi)酰胺A、馬兜鈴內(nèi)酰胺AII 分別為25、13、7 mg。Qu 等[13]測(cè)定每10 kg 鮮魚(yú)腥草中含馬兜鈴內(nèi)酰胺BII、馬兜鈴內(nèi)酰胺AII、三白草內(nèi)酰胺、胡椒內(nèi)酰胺A、馬兜鈴內(nèi)酰胺FII 分別為2、6、10、5、6 mg。姚新生團(tuán)隊(duì)[14-15]報(bào)道每5 kg 干魚(yú)腥草中含馬兜鈴內(nèi)酰胺BII、胡椒內(nèi)酰胺A、馬兜鈴內(nèi)酰胺AII 分別為28.1、4.1、21.9 mg。

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[9-15]結(jié)合不同季節(jié)魚(yú)腥草鮮品與干品的平均折干比換算[21]，每千克鮮魚(yú)腥草中5 種馬兜鈴內(nèi)酰胺生物堿含量見(jiàn)表1。

由表1可以看出，鮮魚(yú)腥草中總馬兜鈴內(nèi)酰胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.2～2.9 mg/kg，最高值為2.9 mg/kg，遠(yuǎn)低于公認(rèn)含馬兜鈴酸毒性藥材（如關(guān)木通、廣防己、青木香、細(xì)辛等）中馬兜鈴總酸含量。尚明英等[22]分析了20 批關(guān)木通藥材，測(cè)定其中馬兜鈴酸含量為6.300～2.84 g/kg，最高值為2.84 g/kg，約為魚(yú)腥草中總馬兜鈴內(nèi)酰胺的10 000 倍。姜旭等[23]測(cè)定了不同產(chǎn)地青木香中馬兜鈴酸I的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為916.9～1 907.6 mg/kg，最高值為1 907.6 mg/kg，約為魚(yú)腥草中總馬兜鈴內(nèi)酰胺的660 倍。張翠英等[24]測(cè)定了3 種細(xì)辛果實(shí)中馬兜鈴酸I的含量，結(jié)果為95～2200 mg/kg，最高值為2200 mg/kg，約為魚(yú)腥草中總馬兜鈴內(nèi)酰胺的760 倍。由此可見(jiàn)，魚(yú)腥草中總馬兜鈴內(nèi)酰胺的含量遠(yuǎn)低于毒性藥材中馬兜鈴酸的含量。假定上述5 種馬兜鈴內(nèi)酰胺的致毒力與毒性最強(qiáng)的馬兜鈴酸I相當(dāng)，按照《中國(guó)藥典》中關(guān)木通、青木香、細(xì)辛日服臨界劑量換算，若要達(dá)到中毒劑量，鮮魚(yú)腥草的服用量為2.3～60 kg/d，遠(yuǎn)超正常食用、藥用劑量。故從劑量-毒性角度來(lái)看，含魚(yú)腥草藥物潛在的致毒劑量高，安全窗口大。

表1 鮮魚(yú)腥草中馬兜鈴內(nèi)酰胺生物堿含量Table 1 Content of aristolochia lactam alkaloids in fresh Houttuyniae Herba

3 魚(yú)腥草安全性的實(shí)驗(yàn)研究

3.1 魚(yú)腥草及其提取物的安全性

馬兜鈴內(nèi)酰胺難溶于水，可溶于醇。Kang 等[25]從體外、體內(nèi)多方面研究了魚(yú)腥草醇提取物的基因毒性。細(xì)菌逆轉(zhuǎn)突變?cè)囼?yàn)中，所有受試的沙門氏菌和大腸埃希菌在312.5～5000 μg/皿劑量下，無(wú)論是否加入S9 代謝活化劑，均未發(fā)生反向突變，不呈現(xiàn)劑量相關(guān)性，與陰性對(duì)照相比無(wú)顯著性差異。染色體畸變?cè)囼?yàn)顯示，魚(yú)腥草醇提物1.25～5 μg/mL 處理過(guò)的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞，染色體畸變細(xì)胞數(shù)與陰性對(duì)照組相比無(wú)顯著性差異。在小鼠骨髓微核細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，研究者向ICR 小鼠ip 魚(yú)腥草醇提物最高劑量（2 g/kg），結(jié)果顯示，魚(yú)腥草醇提物處理的小鼠嗜多染紅細(xì)胞指數(shù)無(wú)劑量相關(guān)性，與陰性對(duì)照相比無(wú)顯著性差異，遠(yuǎn)低于陽(yáng)性對(duì)照苯并芘和絲裂霉素C。得出結(jié)論魚(yú)腥草醇提物在細(xì)菌、哺乳動(dòng)物細(xì)胞、小鼠骨髓水平上均不顯基因毒性。

徐彩菊等[26]研究了魚(yú)腥草鮮汁原液的口服毒性和致突變性。結(jié)果表明，口服魚(yú)腥草鮮汁原液的大鼠和小鼠均未出現(xiàn)明顯的中毒癥狀及死亡，其半數(shù)致死量大于10 g/kg，屬于實(shí)際無(wú)毒物；Ames 試驗(yàn)、微核試驗(yàn)、精子畸形實(shí)驗(yàn)等表明，魚(yú)腥草鮮汁原液無(wú)致突變性和致畸性。

李潔等[27]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法預(yù)測(cè)并分析了魚(yú)腥草中主要活性物質(zhì)的毒性作用機(jī)制。研究結(jié)果顯示，與魚(yú)腥草化學(xué)成分聯(lián)系最密切的信號(hào)通路依次為Toll 樣受體信號(hào)通路、絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路、核苷酸寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體信號(hào)通路、視黃酸誘導(dǎo)基因蛋白I 樣受體信號(hào)通路、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路等，這些通路均為炎癥相關(guān)信號(hào)通路，分析結(jié)果中未見(jiàn)致突變、致癌等顯著相關(guān)的不良反應(yīng)/毒性活性。

丁超[28]采用橫斷面研究，分析了中國(guó)各地區(qū)人群魚(yú)腥草食用習(xí)慣對(duì)腎臟疾病的影響。結(jié)果顯示，不同魚(yú)腥草食用指數(shù)組別間腎病患病率無(wú)顯著性差異。在調(diào)整了年齡、性別等混雜因素后，魚(yú)腥草的食用習(xí)慣仍然與急慢性腎病患病率無(wú)相關(guān)性，且未發(fā)現(xiàn)罹患泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的病例。

魚(yú)腥草的醇提取物、鮮汁原液和可食用部分均含有馬兜鈴內(nèi)酰胺成分，研究表明魚(yú)腥草醇提取物和鮮汁原液無(wú)基因毒性、致突變性和致畸性，食用魚(yú)腥草與急慢性腎病患病率無(wú)相關(guān)性。多項(xiàng)研究共同說(shuō)明了魚(yú)腥草及其提取物無(wú)基因毒性的特性，這與本文探討魚(yú)腥草中馬兜鈴內(nèi)酰胺的構(gòu)效關(guān)系、量效關(guān)系得出的結(jié)論相吻合。

3.2 含魚(yú)腥草制劑的安全性

當(dāng)前，已批準(zhǔn)的含魚(yú)腥草制劑涵蓋口服制劑、眼用制劑、鼻用制劑、注射劑等多種劑型，其中口服制劑和外用制劑的安全性均較好。復(fù)方魚(yú)腥草顆粒和復(fù)方魚(yú)腥草滴丸治療急性上呼吸道感染不良反應(yīng)發(fā)生率極低，與對(duì)照組相當(dāng)[29-31]；魚(yú)腥草滴眼液、魚(yú)腥草滴鼻液和魚(yú)腥草鼻用噴霧劑等局部給藥制劑，臨床使用安全可靠，未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)[32-37]。含魚(yú)腥草制劑的不良反應(yīng)更多發(fā)生在注射劑領(lǐng)域。2006年2月，浙江金華1 例4 歲患者在靜脈滴注魚(yú)腥草注射液時(shí)發(fā)生抽搐、昏迷等嚴(yán)重不良反應(yīng)事件；2006年5月，湖北武漢1 例3 歲患者在靜脈滴注魚(yú)腥草注射液時(shí)發(fā)生過(guò)敏性休克，不治身亡[38]；2006年6月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局緊急停用魚(yú)腥草注射液等7 種中藥注射液[39]。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，魚(yú)腥草注射液的不良反應(yīng)可能與吐溫80 這一輔料密切相關(guān)[39-40]。李連達(dá)等[41]進(jìn)一步測(cè)算，魚(yú)腥草注射液的實(shí)際致死率約為0.000 021%，遠(yuǎn)低于青霉素、慶大霉素等化學(xué)藥注射劑。但筆者認(rèn)為，魚(yú)腥草注射液應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的安全性再評(píng)價(jià)及質(zhì)量控制，對(duì)于這類制劑的使用現(xiàn)階段仍應(yīng)持審慎態(tài)度。

相比于注射劑，含魚(yú)腥草的口服制劑及外用制劑的安全性更高，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件報(bào)道。對(duì)于含魚(yú)腥草藥物安全性的評(píng)價(jià)，應(yīng)以不同的劑型、不同的給藥方式分開(kāi)看待。

4 結(jié)語(yǔ)

魚(yú)腥草清熱解毒、消癰排膿、利尿通淋，為治療肺癰之要藥。作為藥食同源植物，魚(yú)腥草藥用、食用歷史均已逾千年，我國(guó)西南地區(qū)更有常年食用魚(yú)腥草的習(xí)慣。本文從魚(yú)腥草中馬兜鈴內(nèi)酰胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，從構(gòu)效關(guān)系、量效關(guān)系、實(shí)驗(yàn)研究等方面深入探討了魚(yú)腥草的安全性，結(jié)果表明含魚(yú)腥草的食品及口服、外用藥品具有較高的安全性。

（1）魚(yú)腥草中含有5 種結(jié)構(gòu)的馬兜鈴內(nèi)酰胺（馬兜鈴內(nèi)酰胺BⅡ、馬兜鈴內(nèi)酰胺AⅡ、胡椒內(nèi)酰胺A、馬兜鈴內(nèi)酰胺FⅡ、三白草內(nèi)酰胺），它們?cè)隰~(yú)腥草中質(zhì)量分?jǐn)?shù)（1.2～2.9 mg/kg）非常低，遠(yuǎn)低于含馬兜鈴酸毒性藥材中有毒組分含量（僅為毒性藥材中馬兜鈴酸I質(zhì)量當(dāng)量的1/10 000～1/660），正常食用或制成藥物攝入量十分有限；（2）這5 種結(jié)構(gòu)的馬兜鈴內(nèi)酰胺根據(jù)構(gòu)效關(guān)系分析均為無(wú)毒結(jié)構(gòu)（菲環(huán)3、4 位的二氧代五元環(huán)開(kāi)環(huán)、菲環(huán)上有羥基取代）；（3）體外、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)聯(lián)合證實(shí)，魚(yú)腥草鮮汁原液和醇提取物無(wú)致突變性和致畸性；（4）除魚(yú)腥草注射液外，含魚(yú)腥草的口服、外用制劑均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道。

本文從化學(xué)單體、部分提取物、魚(yú)腥草藥材及制劑3 個(gè)維度進(jìn)行了深入分析，這3 個(gè)維度彼此聯(lián)系，互相佐證，由量效關(guān)系、構(gòu)效關(guān)系結(jié)合植物提取物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果外推至魚(yú)腥草藥材的安全性，并與現(xiàn)有含魚(yú)腥草口服外用制劑的臨床研究相結(jié)合，辯證分析了魚(yú)腥草在不同使用方式下的安全性，希望能夠推動(dòng)魚(yú)腥草醫(yī)藥大健康產(chǎn)品的研發(fā)工作，同時(shí)為含魚(yú)腥草藥品的合理應(yīng)用提供指導(dǎo)和依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突