中醫(yī)藥治療腎臟缺血再灌注損傷研究現(xiàn)狀

廖曉 王英杰 鄭善斌 胡文竹 張朕 才讓卓瑪 祁永蘭

摘要：腎臟缺血再灌注損傷發(fā)生發(fā)展病理機(jī)制復(fù)雜，常發(fā)生在休克、創(chuàng)傷以及腎手術(shù)、腎移植過(guò)程中，是導(dǎo)致急性腎損傷最常見(jiàn)的原因，可歸屬于中醫(yī)學(xué)“關(guān)格”“癃閉”等相關(guān)范疇。目前研究發(fā)現(xiàn)腎臟缺血再灌注損傷具有潛在的可行性，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療尚以支持治療及代替治療為主，隨著中醫(yī)藥在臨床治療、保健領(lǐng)域的發(fā)展，越來(lái)越多的疾病采用了中醫(yī)藥介入治療取得的不錯(cuò)的效果，文章將根據(jù)辨證論治角度詳細(xì)闡述缺血再灌注腎損傷的治療現(xiàn)狀。

關(guān)鍵詞：缺血再灌注;急性腎損傷;辨證論治;綜述

中圖分類號(hào)：R692?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? 文章編號(hào)：1007-2349（2021）09-0085-04

缺血再灌注急性腎損傷（I/R-AKI）是由于各種原因?qū)е履I臟缺血和血液灌注恢復(fù)后引起腎臟功能短期內(nèi)急劇下降或者喪失的臨床綜合征，導(dǎo)致各種代謝廢物堆積，AKI在住院患者中發(fā)病率達(dá)21%，其防治研究，目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療尚以支持治療和替代治療為主，如何更好的逆轉(zhuǎn)缺血再灌注所導(dǎo)致的腎臟損傷成為當(dāng)今研究的重點(diǎn)[1]。腎缺血再灌注損傷根據(jù)臨床表現(xiàn)可歸屬中醫(yī)學(xué)“關(guān)格”“癃閉”等范疇，《內(nèi)經(jīng)》有云：“正氣存內(nèi)，邪不可干;邪之所湊，其氣必虛”，病因?qū)俦咎摌?biāo)實(shí)之證，本文將根據(jù)中醫(yī)辨證論治整體思路對(duì)治療措施進(jìn)行闡述，主要包含傳統(tǒng)湯劑、中藥提取物、外治法、復(fù)方制劑等。

1 傳統(tǒng)湯劑

腎臟缺血再灌注損傷（renal ischemia and reperfusion injury，RIRI）為本虛標(biāo)實(shí)之證，病位在血脈，病因不外乎外感內(nèi)因、七情及先天發(fā)育不足，有氣滯血瘀、氣血虧虛之證[2]。中醫(yī)藥傳統(tǒng)治療劑型中湯劑具有加減便捷、便于吸收、適應(yīng)范圍大等優(yōu)點(diǎn)，依據(jù)中醫(yī)辨證論治、整體觀念的原則進(jìn)行遣方用藥在治療RIRI多以活血化瘀、補(bǔ)益為主。加味附子理中湯具有活血化瘀、通絡(luò)，兼補(bǔ)益的功用，在臨床實(shí)際運(yùn)用及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)其對(duì)于治療腎臟缺血再灌注有不錯(cuò)的效果，在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)服藥后尿素氮、肌酐、丙二醛、Caspase-3、PARP、Bax均低于IRI組，且具有提高超氧化物歧化酶水平的能力，對(duì)于其保護(hù)機(jī)制與抗氧化及調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的通路密切相關(guān)[3-4]。在RIR病理進(jìn)展中可觸發(fā)不同系統(tǒng)及不同程度的炎癥反應(yīng)，白介素家族因子（IL-12、IL-17、IL-18）是在IRI進(jìn)展中起重要作用的細(xì)胞因子[5-7]。當(dāng)歸補(bǔ)血湯組方以黃芪、當(dāng)歸按固定比例組成，中醫(yī)認(rèn)為具有補(bǔ)氣生血的作用，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補(bǔ)血湯具有抗炎、調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境等作用[8]，在鼠RIRI治療過(guò)程中可減少IL家族相關(guān)炎癥因子的釋放，減少炎性因子之間的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，減輕腎臟缺血再灌注所帶來(lái)的損傷，保護(hù)腎臟功能[9]。

2 復(fù)方口服成藥制劑

隨著時(shí)代的發(fā)展、進(jìn)步，傳統(tǒng)湯劑不耐保存及攜帶的缺點(diǎn)制約了湯藥劑型的發(fā)展，隨之出現(xiàn)了更加便于保存的現(xiàn)代劑型，如復(fù)方腎華片及尿毒康合劑。復(fù)方腎華片主要由黃芪、莪術(shù)、白術(shù)、黃芩等活血化瘀、清熱解毒中藥構(gòu)成，通過(guò)清除氧自由基、減輕鈣超載、減少細(xì)胞凋亡等方式促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞極性的恢復(fù)來(lái)改善腎功能[10]。尿毒康合劑為中山市中醫(yī)院院內(nèi)制劑，其藥物組方以活血化瘀、清熱解毒為主，長(zhǎng)期應(yīng)用于慢性腎衰竭的治療發(fā)現(xiàn)具有降低TGF-β1水平的表達(dá)、減輕靶細(xì)胞受損、提高機(jī)體排毒能力的作用，最新研究發(fā)現(xiàn)尿毒康合劑在鼠腎臟缺血再灌注損傷中可通過(guò)降低促細(xì)胞凋亡蛋白的表達(dá)，增加抑制細(xì)胞凋亡蛋白和促細(xì)胞增殖蛋白的表達(dá)來(lái)保護(hù)腎臟功能[11]。

3 中藥注射液

中藥注射液是在現(xiàn)代工藝的基礎(chǔ)上對(duì)中藥成分進(jìn)行提取、加工、淬煉得到的靜脈用藥，相比傳統(tǒng)中藥口服具有起效快、吸收好等優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)階段主要有大株紅景天注射液、丹紅注射液、生脈注射液、刺五加注射液、參附注射液等[12-14]。大株紅景天注射液主要有效成分為紅景天苷，研究表明其有抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、保護(hù)腎臟等作用，張蓬杰等[15]通過(guò)運(yùn)用紅景天苷鼠腎臟移植前進(jìn)行預(yù)處理后發(fā)現(xiàn)紅景天苷通過(guò)抑制RIRI過(guò)程中炎性因子的合成與釋放，緩解再灌注的損傷，對(duì)腎臟其保護(hù)作用。丹紅注射液中主要成分由丹參素、羥基紅花黃色素等構(gòu)成，可通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡及抗炎等途徑其保護(hù)腎的作用，袁思宇[16]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了丹紅注射液在腎臟缺血再灌注損傷的過(guò)程中通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路、抗炎、抑制細(xì)胞凋亡等方式保護(hù)腎臟。

4 單味藥及提取物

4.1 淫羊藿苷 來(lái)自于中草藥淫羊藿的提取物，藥材本身具有補(bǔ)腎壯陽(yáng)、祛風(fēng)除濕的作用。其提取物具有較強(qiáng)的血管保護(hù)作用，陳明霞等[17-18]通過(guò)RIRI動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷CA 劑量依賴性地下調(diào)血清 BUN、Cr、炎癥因子、MDA、Cleaved Caspase-3 和 Cleaved Caspase9水平，上調(diào)SOD水平，抑制細(xì)胞凋亡等方法改善RIRI后腎臟的損傷和功能，其作用機(jī)制可能是通過(guò)激活Nrf2/HO-1通路實(shí)現(xiàn)的。

4.2 三七總皂苷 提取自中藥材三七的主要成分，藥材本身具有活血化瘀的作用。三七總皂苷具有抗氧化、清除氧自由基，改善缺血后再灌注損傷的作用。研究者[19-20]發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷對(duì)鼠RIRI預(yù)處理后可降低AP-1、TGF-β1水平，起機(jī)制可能是通過(guò)提升機(jī)體抗氧化能力、抑制氧化應(yīng)激水平和減少炎癥反應(yīng)來(lái)發(fā)揮保護(hù)作用。

4.3 黃芪多糖 提取自中藥材黃芪，研究證實(shí)其在體內(nèi)、體外對(duì)缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用。王虹等[21]通過(guò)夾閉雙側(cè)腎動(dòng)脈的方式進(jìn)行鼠RIRI造模，研究發(fā)現(xiàn)高劑量黃芪多糖通過(guò)抑制TLR-4/NF-κB通路的方式改善腎臟缺血后再灌注損傷。

4.4 牛蒡甙元 提取自中藥材牛蒡的有效成分，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等作用，同時(shí)對(duì)腎炎及糖尿病腎病具有良好的治療功效。柯筱玥[22]通過(guò)利用牛蒡甙元對(duì)老年鼠缺血再灌注損傷模型分組，且在研究中加入PI3K/Akt通路抑制劑LY294002進(jìn)一步證明了，牛蒡甙元通過(guò)提高p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt比值等途徑減輕腎臟在缺血再灌注時(shí)的損傷程度。

4.5 腎茶黃酮 提取自中藥材腎茶，別名貓須草，屬中醫(yī)學(xué)利尿通淋藥，在治療腎炎、泌尿系結(jié)石等方面有不錯(cuò)的臨床療效。郭銀雪等[23]在通過(guò)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的角度探討腎茶黃酮在RIRI病理過(guò)程中的作用，研究發(fā)現(xiàn)腎茶黃酮可能通過(guò)抑制Bax和Bcl-2表達(dá)、降低應(yīng)激反應(yīng)等方式起到保護(hù)腎臟的作用，但由于實(shí)驗(yàn)樣本小，還需要大樣本實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

4.6 白頭翁皂苷B4 提取自中草藥白頭翁，現(xiàn)代藥理認(rèn)為其具有抗炎、抗腫瘤等作用。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[24]，白頭翁皂苷B4可通過(guò)減少腎組織的損傷、減少蛋白尿，改善腎臟相關(guān)指標(biāo)的角度來(lái)保護(hù)腎功能，在RIRI病理過(guò)程中其治療缺血再灌注的基本機(jī)制主要是通過(guò)抑制炎性反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

4.7 川芎嗪 萃取自中草藥川芎，藥材本身具有活血化瘀、止痛的作用。川芎嗪早應(yīng)用于各類血管疾病，現(xiàn)代藥理研究表現(xiàn)川芎嗪對(duì)缺血再灌注所導(dǎo)致的急性腎損傷具有修復(fù)作用。王樹(shù)森[25]課題組成員通過(guò)構(gòu)建腎缺血再灌注與線粒體自噬之間的相關(guān)性研究，證明了川芎嗪是通過(guò)上調(diào)PINK1和Parkin蛋白表達(dá)水平，促進(jìn)線粒體自噬起到腎臟保護(hù)的功能。

4.8 黃芩苷 提取自中草藥黃芩，研究表明黃芩中所提取的黃芩苷對(duì)腎缺血再灌注起保護(hù)作用。漢黃芩苷亦是中藥黃芩重要成分，葉圣榮等[26]通過(guò)對(duì)漢黃芩苷對(duì)RIRI模型中CAT 活性、SOD活性、GSH含量、MDA含量、iNOS含量、NO水平的測(cè)定探討其保護(hù)機(jī)制，研究表明，是通過(guò)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和NF-κB/iNOS/NO通路的激活來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

4.9 冬蟲夏草 為名貴藥材，其廣泛運(yùn)用于治療各類腎病，研究表現(xiàn)冬蟲夏草可降低RIRI時(shí)血尿素氮、肌酐水平，黃仁發(fā)等[27]研究表明冬蟲夏草在RIRI作用機(jī)制可能與拮抗 TNF-α、IL-1β 等誘發(fā)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的啟動(dòng)密切相關(guān)。

5 其他療法

此處我們所指的其他療法主要包含針灸療法以及中藥外治法兩種。中醫(yī)認(rèn)為“關(guān)格”“癃閉”屬本虛標(biāo)實(shí)，采用中藥外治法，主要是通過(guò)中藥保留灌腸的方法將瘀濁排出體外，同時(shí)因直腸黏膜有吸收作用，相比胃腸道吸收而言避免了肝臟代謝、吸收快[28]。針刺療法主要是通過(guò)中醫(yī)辨證論治的基礎(chǔ)在，依據(jù)相關(guān)經(jīng)絡(luò)腧穴以及局部穴位等進(jìn)行選穴組方治療相關(guān)疾病。有研究人員選取大腸“俞募配穴”，并配以“腎俞”“太溪”“三陰交” “天樞”穴位進(jìn)行針刺，配合傳統(tǒng)益腎活血解毒法湯劑治療，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)運(yùn)用針刺療法的觀察組炎性因子及血流動(dòng)力學(xué)的相關(guān)指標(biāo)均較低，側(cè)面證明了針刺療法可通過(guò)降低炎性因子的水平而起到保護(hù)腎臟功能的作用。

6 小結(jié)

腎臟缺血再灌注損傷是可發(fā)生腎小管細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激反應(yīng)等一系列變化，如何逆轉(zhuǎn)腎臟缺血再灌注損傷亦成為當(dāng)今的熱點(diǎn)。RIRI由于氧自由基大量產(chǎn)生和過(guò)剩，進(jìn)而導(dǎo)致廣泛的氧化應(yīng)激損傷介導(dǎo)，現(xiàn)階段大部分中醫(yī)藥措施主要是抗氧化、抑制炎性因子水平的表達(dá)等途徑保護(hù)腎臟功能，相比西藥而言中醫(yī)藥治療措施手段多，副作用相對(duì)較少。但是隨著中西醫(yī)融合的發(fā)展，單獨(dú)運(yùn)用一種醫(yī)學(xué)的治療措施治療疾病并不可取，實(shí)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療腎臟缺血再灌注損傷是大勢(shì)所趨。

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（收稿日期：2021-04-19）